7.1.6 ПАЦІЄНТИ з нирковою недостатністю
Погіршення функції нирок часто спостерігається у хворих, як отримують паліативне лікування, через старість, супутнє лікування або хворобу. Зневоднення може відбутися швидко, якщо пацієнти дуже сонні і їм не рекомендують випивати адекватну кількість рідин. Зневоднення і ниркова недостатність збільшують потенціал опіоїдної токсичності. Ранні ознаки опіоїдної токсичності включають незначне збудження, повідомлення про яскраві сни, псевдогалюцинації, як правило, на периферії поля зору і міоклонус.
Є деякі відмінності між опіоїдами з точки зору їх метаболізму та екскреції, деякі метаболіти можуть бути фармакологічно активними і, якщо виділяються нирками, можуть викликати токсичність. Немає достатніх клінічних ознак, щоб визначити відносну безпеку різних опіоїдів у пацієнтів з нирковою недостатністю, у тому числі тих, хто знаходяться на діалізі.
було виявлено лише один систематичний огляд, який порівнював логічність інформації щодо класифікації ступеня ниркової недостатності та корекції дози препаратів при нирковій недостатності в чотирьох стандартних джерелах посилання172. Три з цих текстів, як правило, часто використовуються у Великобританії і вважаються надійними джерелами інформації про лікарські засоби: Британський національний формуляр (БНФ),173 Martindale: the Complete Drug Reference, 158 і Drug Prescribing in Renal Failure (ліки, які призначаються при нирковій недостатності)174. Огляд встановив значні відмінності у визначеннях ниркової недостатності та рекомендованих дозах між джерелами. в огляді не повідомляється про порівняння відповідності інформації в цих джерелах щодо призначень опіоїдів при нирковій недостатності, але необхідність дотримуватися обережності при інтерпретації вторинних джерел інформації очевидна. рекомендації регулювання доз можуть мати тільки початкове значення, а регулярна переоцінка та корегування дози відповідно до клінічного стану пацієнта є обов'язковою умовою.
|
4
|
не було знайдено жодного систематичного огляду щодо використання опіоїдів у хворих з нирковою недостатністю. Огляди опіоїдів при нирковій недостатності, як правило, засновуються на фармакокінетичних профілях препаратів, а не на повідомленнях про клінічні результати, крім побічних ефектів.
Повідомлення про токсичність цілої низки опіоїдів у хворих з нирковою недостатністю обговорюються у зв’язку зі змінами фармакокінетичних профілів опіоїдів в несистематичних оглядах175-177. Фармакокінетичні дослідження показали накопичення метаболітів опіоїдів, які виділяються нирками. Загалом, токсичність пов'язується з активністю цих метаболітів або материнського препарату.
|
4
|
|
У пацієнтів з низькою або погіршеною функцією нирок для попередження або ліквідації токсичності важливо наступне:
▪ вибір опіоїдів;
▪ розгляд питання про зниження дози та/або збільшення інтервалу наступної дози;
▪ заміна лікарської форми модифікованого вивільнення на пероральну лікарську форму швидкого вивільнення;
▪ регулярний клінічний моніторинг та огляд.
|
Кодеїн і дигідрокодеїн
Нирковий кліренс кодеїну і його метаболіту кодеїн-6-глюкуроніду зменшується у пацієнтів з нирковою недостатністю176. Крім того, кодеїн метаболізується в морфін і його метаболіти, які також накопичуються у пацієнтів з нирковою недостатністю.
|
4
|
Фармакокінетичний профіль дигідрокодеїну аналогічно змінюється у хворих з нирковою недостатністю177.
|
4
|
повідомлялося про токсичність від кодеїну і дігідрокодеїну у пацієнтів з нирковою недостатністю, тому потребується обережність при їх використанні176-178
|
4
|
Морфін
Морфін метаболізується в основному в печінці і метаболіти у значній мірі виділяються нирками. Морфін-6-глюкуронід є фармакологічно активним як анальгетик. Повідомляється про токсичність у хворих з поганою функцією нирок175-178. Це пов'язано з накопиченням морфін-3-глюкуроніду (M3G) і морфін-6-глюкуроніду (M6G). Було показано, що співвідношення основних метаболітів морфіну, M3G і M6G до самого морфіну, збільшується в 5,5 і в 13,5 відповідно при наявності ниркової недостатності179. Градації зниження дози та зниження частоти введення необхідні залежно від ступеня ниркової недостатності176. може знадобитися кілька днів, щоб зняти токсичність через накопичення метаболітів в спинномозковій рідин після припинення прийому морфіну178.
|
2+
4
|
Оксикодон
Основними метаболітами оксикодону є оксиморфон і нороксикодон, які виводяться нирками. Внесок метаболітів у фармакологічну активність оксикодону невизначений, але вважається незначним. Повідомлялося про знижене виведення оксикодону при нирковій недостатності175,176 і в той час, як екскреція метаболітів серйозно порушена, є мало даних стосовно клінічного ефекту їх накопичення при нирковій недостатності178. Поки не будуть отримані дані, оксикодон слід використовувати з обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю.
|
4
|
Гідроморфон
Гідроморфон метаболізується в печінці, головним чином в гідроморфон-3-глюкуронід. Всі метаболіти виводяться нирками із невеликою кількістю вільного гідроморфону. Наявні дані про безпечність гідроморфону при нирковій недостатності суперечливі178.
|
4
|
Одне обмежене дослідження порівнювало ефективність і результати переходу від іншого опіоїду на гідроморфон у 26 пацієнтів з нормальною функцією нирок і 29 з нирковою недостатністю180. У дослідження були включені стаціонарні хворі, які знаходилися на паліативному лікуванні, у більшість з яких був рак. Відзначена значна різниця (р <0,0001) у функції нирок між цими двома групами, але ніякої істотної різниці між групами в причинах переходу на гідроморфон або дозу опіоїдів не відзначено. Після переходу на гідроморфон більше 80% пацієнтів показали поліпшення профіля побічних ефектів. У звіті дослідження не зазначалося, як оцінювалася тяжкість побічних ефектів або методи оцінки болю. Щонайменше 30% хворим з нирковою недостатністю призначали гідроморфон впродовж місяця або більше. Хоча автори виявили, що гідроморфон є безпечним і ефективним у пацієнтів з нирковою недостатністю, вони відзначили, що їх висновки носять попередній характер, і визнали обмеженість критеріїв, використовуваних для оцінки ниркової недостатності (сечовина > 10,5 ммоль/л і/або креатинін ≥ 101 ммоль/л).
|
3
|
Історії хвороби виявили приклади токсичності гідроморфону у пацієнтів з нирковою недостатністю176,178 і з однієї історії хвороби докази накопичення гідроморфон-3-глюкуроніду при хронічній нирковій недостатності181.
|
3
|
Необхідні подальші дослідження, щоб встановити профіль безпеки гідроморфону при в нирковій недостатності.
Фентаніл
Фентаніл метаболізується в печінці в складові, які вважаються неактивними, і нетоксичними і менш ніж 10% виводяться в незміненому вигляді з сечею. Хоча деякі огляди повідомляють про дослідження, в яких зроблено висновок про те, що немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю176,177, про підвищене напіввиведення повідомили у критично хворих пацієнтів з нирковою недостатністю176. Моніторинг пацієнтів з нирковою недостатністю на предмет ознак поступового накопичення материнського препарату необхідний178.
|
4
|
Алфентаніл
Алфентаніл, синтетичний похідний фентанілу, менш потужний, ніж фентаніл, але приблизно в 10 разів потужніший, ніж діаморфін, з швидким знеболюючим ефектом і короткотривалою дією. Він метаболізується в печінці з екскрецією метаболітів з сечею (які вважаються неактивними) і до 1% дози виводиться у незмінному вигляді. Він вважається безпечним для застосування при нирковій недостатності176. Афентаніл є для ін'єкцій, які можуть вводитися у вигляді безперервної підшкірної інфузії, хоча він не ліцензований для підшкірного використання.
|
4
|
Бупренорфін
Бупренорфін є у формі пластиру. Він метаболізується головним чином в норбупренорфін, єдиний метаболіт, який має знеболюючу дію і, який має у 40 разів меншу силу, ніж материнська складова177. незмінений препарат в основному виділяється з калом, а метаболіти — з сечею. Бупренорфін вважається загалом безпечними при застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки фармакокінетика в основному незмінена176,177.
|
4
|
Трамадол
Трамадол в значній мірі метаболізується в печінці в один активний метаболіт O-диметіл трамадол176,177. Без змін трамадол і активний метаболіт виділяються нирками, а при нирковій недостатності накопичуються, що вимагає зниження дози та збільшення інтервалу між введенням дози залежно від ступеня ниркової недостатності.
|
4
|
У пацієнтів, які знаходяться на нирковому діалізі, застосування опіоїдів ускладнюється видаленням деяких опіоїдів та їх активних метаболітів при діалізі. Для цих опіоїдів можуть знадобитися додаткові дози анальгетиків короткотривалої дії під час або після діалізу для контролю болю.
С
|
При зниженій функції нирок всі опіоїди слід застосовувати з обережністю, в нижчих дозах і/або з меншою частотою.
|
|
Алфентаніл, бупренорфін і фентаніл є найбезпечнішими з опіоїдів вибору у хворих з хронічним захворюванням нирок 4 або 5 стадії (рівень швидкості гломерулярної фільтрації <30 мл/хв/1,73 м2).
|
|
Консультація спеціаліста з паліативної допомоги необхідні для правильного вибору, дозування і шляху введення опіоїдів у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.
|
7.2 Введення опіоїдів
7.2.1 Шляхи введення опіоїдів
У більшості пацієнтів, які приймають опіоїди, пероральне введення переважніше, оскільки воно просте і ефективне. Трансдермальний, підшкірний або дуже рідко внутрішньовенний шлях необхідні, коли пацієнт не в змозі прийняти опіоїди перорально, наприклад, через блювання або коли пацієнт не в змозі ковтати. Епідуральний і інтратекальний шляхи розглядаються, коли біль відповідає на опіоїди, але потрібна доза призводить до надмірний токсичності, незважаючи на зміну опіоїдів і використанням оптимальних ад'ювантних засобів.
Одне перехресне дослідження 40 пацієнтів, яке вивчало внутрішньовенний і підшкірний шлях введення морфіну, показало, що вони є однаковими в знеболюванні з аналогічними профілями побічних ефектів при введенні у вигляді безперервної інфузії182.
|
3
|
Трансдермальні опіоїдні пластирі можуть бути корисною альтернативою внутрішньовенним або підшкірним інфузіям у пацієнтів, які не в змозі проковтнути пероральні препарати. У зв'язку з тривалою дією кожного пластиру, вони рекомендуються тільки у пацієнтів зі стійким болем.
|
Пероральний шлях слід застосовувати для введення опіоїдів, якщо це практично і можливо.
|
D
|
Безперервна підшкірна інфузія опіоїдів простіша для введення і така ж ефективна, як і безперервна внутрішньовенна інфузія. Її слід розглядати у пацієнтів, які не в змозі приймати опіоїди перорально.
|
|
У хворих зі стабільним болем, які не можуть проковтнути пероральні препарати, слід розглянути трансдермальні опіоїди.
|
SIGN
44
|
Невеликий об’єм лікарського засобу, який набирається у шприц для інфузії, означає, що ліки, які вводяться, можуть бути високої концентрації. Часто пацієнтам потрібні інші препарати, які вводяться одночасно підшкірно, що має потенціал несумісності лікарських засобів. Уникайте введення подразнюючих ліків підшкірно, наприклад, діазепаму, аміназину, хлорпромазину, прохлорперазину. Інформація з опублікованих або рецензованих експертами досліджень хімічної і/або фізичної стабільності надається у Додатку 1.
|
Перспективний огляд, який включав 15 служб з паліативної допомоги Великобританії, розглянув нинішню практику комбінованого застосування препаратів у шприці183. З 336 шприців більшість містили 2 або 3 препарати і лише п'ята частина шприців містила тільки один препарат. Лабораторні дані про фізичну і хімічну сумісність препаратів наявні для менш ніж половини з найчастіше використовуваних комбінацій.
|
3
|
Фактори, які можуть впливати на сумісність лікарських засобів, включають концентрацію кожного препарату, форму солі, добавки (які можуть змінюватися залежно від різних виробників або лікарських форм), розчинник, порядок змішування препаратів, температуру і pH184.
|
4
|
SIGN
44
|
D
|
Консультації зі стабільності найбільш часто застосовуваних комбінацій препаратів для безперервного підшкірного введення повинні бути доступні для співробітників, які готують ці інфузії.
|
  D
|
Консультації з використання інших комбінацій слід отримувати у фахівців з паліативної допомоги.
|
|
Розчини ліків для підшкірного введення слід розводити якомога більше, щоб зменшити ймовірність несумісності лікарських засобів і звести до мінімуму подразнення підшкірної ділянки.
|
7.2.2 СХЕМА ВВЕДЕННЯ опіоїдів
Швидке вивільнення пероральних препаратів морфіну, оксикодону і гідроморфону потребує введень дози кожні чотири години, щоб підтримувати постійний знеболюючий ефект. були розроблені препарати модифікованого вивільнення, щоб їх можна було вводити один раз на день (у випадку морфіну) або кожні 12 годин.
Немає статистично значущих відмінностей у ефективності контролю болю між 4-годинними дозами перорального морфіну швидкого вивільнення, 12-годинними пероральними дозами морфіну модифікованого вивільнення 2 рази на день та 24-годинною дозою перорального морфіну модифікованого вивільнення185,186. було показано, що ліки модифікованого вивільнення поліпшують дотримання і зменшують порушення сну. Використання 8-годинного дозування морфіну модифікованого вивільнення, що призначається 2 рази на день, застосовується рідко185.
|
1
4
|
Щодо знеболення, немає статистично значущих відмінностей між 4-годинним дозуванням перорального оксикодону швидкого вивільнення і 12-годинним дозуванням перорального оксикодону модифікованого вивільнення 2 рази на день187.
|
1
|
D
|
Пацієнти зі стабільним болем, яким призначено пероральний морфін, повинні отримувати препарат модифікованого вивільнення один або два рази на день.
|
D
|
Пацієнти зі стабільним болем, яким призначено пероральний оксикодон, повинні отримувати препарат модифікованого вивільнення два рази на день.
|
|
Пацієнти зі стабільним болем, яким призначено пероральний гідроморфон, повинні отримувати препарат модифікованого вивільнення два рази на день.
|
7.2.3 коефіцієнти ПЕРЕРАХУНКУ ДОЗ між різними шляхами введення опіоїдів
Існуюча практика для перерахунку доз опіоїдів для різних шляхів їх введення заснована на фармакокінетичних даних для окремих опіоїдів, таких як біодоступність після прийому всередину, на думці експертів та досвіду. Рекомендації Європейської асоціації з паліативної допомоги стверджують, що співвідношення відносної сили перорального до парентерального морфіну є спірними і різним між пацієнтами156. Для деяких опіоїдів існують відмінності між співвідношеннями, визначеними виробником і співвідношеннями, визначеними думками експертів після їх застосування в клінічній практиці13.
|
4
|
Відкрите рандомізоване перехресне дослідження однієї дози у 24 здорових чоловіків-добровольців порівнювало фармакокінетику рідкої лікарської форми оксикодону нормального вивільнення для перорального застосування 5 мг/5 мл з ін'єкційною формою оксикодону 10 мг/мл для підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або болюсного введення188. Дослідження показало, що пероральний оксикодон виявив фармакокінетичні характеристики, які підтримують практику зменшення пероральної дози оксикодону на 50% при переведенні її для підшкірного введення, внутрішньом'язового або внутрішньовенного (див. розділ 7.5.1).
^
Ретельна індивідуальна оцінка контролю болю, ступеня побічних ефектів і необхідної загальної дози опіоїдів, в тому числі доз при пронизливому болю за останні 24 години повинна проводитися щодня перед призначенням. Початкові дози морфіну у пацієнтів, які не застосовували опоїди, як правило, складають від 5 до 10 мг кожні чотири годинної у молодих і людей середнього віку і від 2,5 до 5 мг кожні чотири години у літніх людей156. звичайною практикою є починати опіоїди швидкого вивільнення, які дозволяють швидше взяти біль під контроль. Це також дозволяє раніше оцінити титрування в сторону збільшення або зниження, якщо це необхідно. Приклад титрування доз опіоїдів показано в таблиці 3.
|
4
|
Таблиця 3: Приклад титрування дози
Регулярна доза
опіоїду
|
^
|
Доза прориву
|
Частота епізодів пронизливого болю
|
Всього опіоїдів за 24 години
|
^
|
10 мг морфіну сульфату (швидкого вивільнення)
|
Кожні 4 години
|
10 мг морфіну (швидкого вивільнення)
|
Три рази щоденно
|
(10x6) + (10x3) = 90 мг
|
15 мг
морфіну сульфату кожні 4 години
|
Якщо біль полегшується дозою через кожні чотири години, то цю дозу можна перевести на 12-годинну модифікованого вивільнення шляхом ділення ефективної загальної добової дози на два. У прикладі, наведеному в Таблиці 3 нова доза морфіну модифікованого вивільнення буде 45 мг кожні 12 годин та 15 мг морфіну швидкого вивільнення для полегшення пронизливого болю.
Слід проявляти обережність при розрахунку нової регулярної дози для пацієнтів, у яких немає болів у стані спокою, але є біль при руху (випадковий біль). Якщо все знеболення цього болю включені в нові регулярні дози морфіну, такі пацієнти можуть мати опіоїдну токсичність. Зокрема, вони будуть надмірно сонними у стані спокою. Це тому, що біль є фізіологічним антагоністом седації та пригнічення дихання, як побічних ефектів опіоїдів. У таких випадках оптимальне знеболення досягається за рахунок максимального тла знеболення, анальгезії передбачуваного болю, викликаного рухами, максимізації неопіоїдних і ад'ювантних анальгетиків, а також розгляду питання про інші методи лікування, такі як променева терапія, знеболюючі блокади нервів і стабілізаційна операція189,190.
|
4
|
^ опіоїдІВ
було показано, що використання анальгетичних сходинок ВООЗ є ефективним в управлінні болем у трьох чвертей пацієнтів з раком (див. розділ 5.2.2). Незважаючи на титрування дози і відповідний контроль передбачуваних побічних ефектів, меншість пацієнтів на третій сходині сходів ВООЗ мають недостатнє знеболення, постійні важкі побічні ефекти або комбінацію обох проблем. Перехід на інший опіоїд в спробі поліпшити баланс між ефективністю і побічними ефектами і тим самим добитися хорошого контролю болю називається ”перемиканням опіоїдів“. Всі опіоїди мають однаковий спектр побічних ефектів, але інтенсивність цих побічних ефектів може варіювати у тих, хто приймає різні опіоїди191.
|
1++
|
в клінічній практиці спостерігається зростаюча тенденція ”перемикання“ між опіоїдами, але обґрунтування для цього у окремих пацієнтів не завжди зрозуміле, належне або добре задокументоване. Це може призвести до використання новіших опіоїдів, які можуть бути незнайомі багатьом практикуючим лікарям, що може призвести до помилки в прийомі ліків, а також у збільшенні витрат.
Такі симптоми, як нудота або сонливість, які можуть виникати у пацієнтів на початку лікування сильними опіоїдами або у яких недавно було збільшено дозу, можуть пройти через кілька днів і не бути приводом для переходу на інший опіоїд. У більшості випадків побічні ефекти зникають, тому буде потребуватися тимчасове зниження дози опіоїдів з подальшим повільним титруванням і використанням додаткових ліків для контролю передбачуваних побічних ефектів. Увагу слід також приділяти адекватній комплексній оцінці і веденню болю, а не просто збільшенню дози опіоїдів. Може бути важко диференціювати між очевидними побічними ефектами опіоїдів і подібними симптомами, пов'язаними з іншими аспектами хвороби пацієнта; точна історія хвороби має важливе значення.
Систематичний огляд, який досліджував доказову базу щодо зміни опіоїдів у пацієнтів з болем, виявив 52 дослідження поганої методичної якості, включаючи 23 повідомлення про випадки, 15 ретроспективних досліджень/аудитів і 14 проспективних неконтрольованих досліджень192. 50 з них були у пацієнтів з раком. були відзначені невідповідності у повідомлених коефіцієнтах перерахунку доз і причини заміни опіоїдів, а також відсутня ясність, щодо того, що початкова доза опіоїду була досить високою, але переносима для досягнення максимального полегшення болю. Інші суперечливі питання, які не досить добре розглянуті в більшості досліджень, включали зміну шляху введення, а також препарату, різних типів болю, використання ад'ювантних анальгетиків і неспроможність розглянути інші причини токсичності.
|
2++
|
Доказів на підтримку практики зміни опіоїдів для полегшення болю та/або переносимості препарату надзвичайно мало або вони засновуються на обсерваційних спостереженнях і неконтрольованих дослідженнях. Незважаючи на це, у пацієнтів з недостатнім знеболенням і стійкою непереносимою токсичністю/побічними ефектами слід розглядати питання про переведення на альтернативний опіоїд для досягнення кращого балансу між полегшенням болю і побічними ефектами.
Наступний систематичний огляд, в якому визначено 31 проспективне та ретроспективне дослідження, підтвердив результати попереднього огляду97.
|
2++
|
Одне проспективне дослідження включало 186 пацієнтів, які отримували морфін в двох центрах Великобританії193. У 138 пацієнтів була хороша відповідь на морфін. У 48 пацієнтів було недостатнє знеболення і/або неприйнятні побічні ефекти. Біль оцінювався об'єктивно з використанням модифікованого опису болю за шкалою NRS від 0 до 10. Бали оцінки токсичності фіксувалися за чотирьохбальною шкалою: “немає“, ”слабка“, ”досить сильна“, ”дуже сильна“.
На початку (перед зміною) пацієнти, які продовжували переходити на альтернативні опіоїди, мали вищі бали болю і мали менше знеболення, ніж ті, хто відповів на морфін добре, але було значне співпадання в діапазонах між групами: середній біль — ті, кому змінили опіоїди 5 (0-10), ті, хто відповів 2 (0-8), р <0,0001; найсильніший біль — ті, у кого змінили опіоїди 8 (2-10), ті, хто відповів 5 (0-10), р <0,0001; полегшення болю — у тих, у кого змінили опіоїди 60% (0-100%), у тих, хто відповів 80% (20-100%), р <0.0001.
Ті, хто не досяг належної клінічної відповіді на морфін, мали більше побічних ефектів, ніж ті, хто відповів на морфін (помірна/важка плутанина, 2 або 3 бали, 25/48 проти 16/138, р <0.0001; виражена сонливість, 3 бали, 27/48 проти 13/138, р <0.0001; кошмари, 2 або 3 бали, 10/48 від 4/134, р <0.0001; сильна нудота, 3 бали, 9/48 проти 8/138, р <0,05). Найпоширенішими причинами для переведення на інший опіоїд були біль, сплутаність свідомості та сонливість, нічні кошмари або нудота. Переведення на інші опіоїди найбільше потребували пацієнти з плутаниною і оцінкою сонливості > 2 балів (р <0,0001).
було відзначене одне повідомлення про переведення на оксикодон як успішне у 37 з 47 пацієнтів (79%), хоча детальна інформація про об'єктивне свідчення того, як це оцінювалося, не повідомляється, так само як і термін, впродовж якого оцінка користі була зроблена. У 2 пацієнтів для досягнення успішного результату зміни опіоїдів потребувалися двічі і у 2 пацієнтів — тричі. 41/47 пацієнтів, які відповіли, досягли хорошого клінічного результату.
|
3
|
Впродовж 24-36 годин після зміни одного опіоїду на інший можуть з’явитися симптоми відміни опіоїдів, хоча це відбувалося рідко. Вони можуть зникнути при введенні невеликої дози попереднього опіоїду194.
|
3
|
За відсутності переконливих доказів, які підтримують практику зміни опіоїдів, група з розробки настанови показала, що перед розглядом питання про зміну одного на інший сильний опіоїд, слід провести ретельну цілісну переоцінку болю. Слід почати лікування болю у окремих пацієнтів, які мають недостатній контроль болю, незважаючи на належне титрування дози та/або постійні нестерпні побічні ефекти, які не вирішують проблему за допомогою відповідного втручання.
|
У пацієнтів, яким призначені сильні опіоїди, у яких має місце недостатній контроль болю і/або постійні нестерпні побічні ефекти, потрібно провести ретельну цілісну переоцінку болю і його ведення.
|
|
Хворі, у яких біль не контролюється, незважаючи на оптимізацію дози і побічні ефекти, пов'язані з опіоїдами, виключається подальше титрування дози у бік збільшення, їх слід перевести на інший опіоїд.
|
</30>
|
