Н. Ю. Горбунова, Н. П. Паштаев, Н. А. Поздеева
|
|
Скачать 2.49 Mb.
|
| Часть 2 Санаторий «Кленовая гора», Республика Марий Эл, Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары В обзоре приведены классификации лекарственных средств FDA по вероятности индуцирования тератогенеза, действия лекарственных средств, повреждающих плод, врожденных пороков развития (ВПР). Рассмотрены основные механизмы развития лекарственного тератогенеза на различных этапах формирования плода, методы профилактики ВПР и тератогенеза. Перечислены основные группы лекарственных средств и отдельные препараты и вещества, вызывающие тератогенез. Изложены способы профилактики возможного тератогенного действия. In the review there are FDA drugs classifications of probability of induced teratogenesis and drugs fetal injuries, of congenital developmental anomalies (CDA) and basic mechanisms of development of medicinal teratogenesis, methods of preventive maintenance both CDA and of a teratogenesis and recitals of basic groups of drugs and of certain medicines and of compaunds which make teratogenesis and examples of possible prophylaxis of teratogenic action. ^ ретиноевой кислоты и холестерина 1. Является ли витамин А (ретиноевая кислота) тератогенным фактором? Да, Lammer et al., 1985; Rosa et al., 1986,1994; Coberly et al.,1996, описали у человека эмбриопатию, обусловленную ретиноевой кислотой, для нее характерны аномалии ЦНС в виде: микроцефалии; микродисгенезии; гетеротопии; гидроцефалии; кист задней ямки; мальформации Арнольда-Киари; дисэнцефалии; голопрозэнцефалии [19]. ^ Голопрозэнцефалия – это дефект эволюционного поля, который проявляется нарушением формирования мозга эмбриона по срединной линии, т.е. нарушением формирования двух полушарий. Алобарная голопрозэнцефалия развивается вследствие нарушения деления переднего мозга в сагиттальной, вертикальной и горизонтальной плоскостях. ^ Sulik и Jonston (1982) показали, что начальным шагом формирования голопрозэнцефалии может быть аномальное развитие мезодермы в период гаструляции. Кроме того, как установили Helms et al. (1997), ретиноевая кислота ингибирует экспрессию генов Shh и Ptch в краниофациальных отделах мозга. Возможно, что это приводит к блокаде синтеза холестерина в клетках головного мозга и, как следствие, развитию тяжелых нарушений головного мозга [19]. ^ Возможно. 5. Существует мнение, что тератогенным действием обладают только очень большие дозы ретиноевой кислоты, так ли это? Sulik et al. (1995), а также Kelter (1992) удалось индуцировать голопрозэнцефалические краниофациальные мальформации у мышей путем введения малых доз ретиноевой кислоты беременным самкам на 7 день гестации. Giroud et al. (1963) сообщили о рождении мышей с циклопией в результате введения самкам 100 ЕД витамина А на 8 10 день гестации [19]. ^ Как правило, у крыс в эксперименте удается воспроизвести такие же тератогенные эффекты, как и у человека, при использовании сопоставимых доз. Мыши в этом смысле еще более близкий к человеку вид. ^ Планировать зачатие не ранее чем через 6 мес. после окончания приема ретинола. ^ Да, и более сильными, чем ретиноевая кислота [3, 6, 10, 14, 20]. 9. Какие препараты являются ретиноидами? Из более чем 4000 известных на сегодняшний день ретиноидов в медицинской практике используются: собственно Ретинол; изомеры ретиноевой кислоты (ретиноиды): полностью транс-ретиноевая кислота – природный метаболит ретинола (лекарственный препарат – Третиноин (Айрол, Весаноид®, Ретин-А, Локацид), 13-цис-ретиноевая кислота, или изотретиноин, применяющаяся для лечения заболеваний кожи (лекарственный препарат – Изотретиноин (Дерморетин, Роаккутан), 9-цис-ретиноевая кислота, проходящая исследования в онкогематологии; моноароматические производные, два из них уже выпускаются в качестве препаратов для лечения заболеваний кожи: Этретинат (Тигасон, Тигазон), Ацитретин (Неотигазон) [15]. ^ Как правило, это больные с заболеваниями кожи, которым ретинол и/или ретиноиды назначаются как основные или дополнительные лекарственные средства: больные с тяжелыми ожогами, трофическими язвами и т.п. – используется ретинол как per os, так и местно; больные псориазом – используются Ретинол, Ацитретин и Этретинат; больные острым промиелоцитарным лейкозом – используется Третиноин как ингибитор пролиферации клона опухолевых клеток; при лечении себореи и угревой сыпи – используются Третиноин и Этретинат; при лечении себореи – используется Изотретиноин; болезнь Дарье, ихтиоз, дискоидная красная волчанка – используется Этретинат; периоральный дерматит – используется Третиноин. ^ Не беременеть во время и длительно после приема ретиноидов. 12. Насколько длителен период воздержания от зачатия после приема ретиноидов? Этретинат и Третиноин не рекомендуется использовать даже местно в течение всего детородного периода. Если применение Этретината все же было – предохраняться от беременности необходимо в течение, как минимум, двух лет, поскольку Этретинат способен к длительному кумулированию [6, 10]. Видимо, это справедливо и для Ацетритина, поскольку этот препарат структурно близок к Этретинату, но выводится быстрее. При лечении Третиноином женщинам детородного возраста необходимо применять контрацепцию, по крайней мере, за 1 месяц до начала лечения, во время терапии и 1 месяц после отмены Третиноина. Применение начинают на 2-3-й день нормального менструального цикла. За 2 недели до начала лечения отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными тестами. Подобные тесты следует проводить 1 раз в месяц. При необходимости приема ретиноидов внутрь в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [6, 10]. ^ Как считает В.Н. Карнаухов (1988), ретинол и ретиноиды являются филогенетически более древней, чем цитохромы, системой переноса электрона в клетке. Поэтому в клетках существует механизм накопления ретинола и ретиноидов [7]. ^ Голопрозэнцефалия новорожденного наблюдается в некоторых случаях употребления матерью алкоголя на ранних сроках беременности. Ronen и Andews (1991) обнаружили, что трое из семи матерей, родивших детей с голопрозэнцефалией, систематически употребляли алкоголь на ранних сроках беременности. Bonnemann и Meinecke (1990) описали рождение ребенка с циклопией и агнатией при выраженном алкоголизме матери. Coulter et al. (1993) описали фетальный алкогольный синдром со срединной дисгенезией мозга и гипоталамически-питуитарной дисфункцией [19]. ^ Grummer et al. (1993) показали, что этанол изменяет уровень белка ретиноидного рецептора в клетках мозга. Shean и Duester (1993) выдвинули гипотезу, что причиной фетального алкогольного синдрома (ФАС) является ингибирование синтеза ретиноевой кислоты алкогольдегидрогеназой. Позже несколько групп исследователей экспериментально подтвердили эту гипотезу (Deltour et al.,1996; Haselbeck и Duester,1998; Martinez et al., 2001). Zachman и Grummer (1998) обобщили описанные взаимодействия этанола и ретинола, лежащие в основе развития ФАС. Одним из взаимодействий является синтез ретиноевой кислоты из ретинола, катализируемый алкогольдегидрогеназой. Этот синтез может быть полностью ингибирован этанолом, в результате чего возникает дефицит ретиноевой кислоты, необходимой для пролиферации клеток [19]. ^ Согласно Pfeiffer et al. (1979), описавшим случай фетального алкогольного синдрома ФАС, при этой патологии наблюдается: отсутствие обонятельных луковиц; агенезия мозолистого тела; гидроцефалия [19]. ^ Нет, этиловый алкоголь, кроме того, является активатором цитохрома Р-450 и нарушает обмен стероидов. ^ 1. Антабус (Тетурам, Дисульфирам, Эспераль, Радотер) вызывает: уродства нижних конечностей; VACTERL синдром: аномалии позвоночника (^ nal atresia), сердечно-сосудистые аномалии (Cardiovascular anomalies), трахеально-пищеводная фистула Tracheo-Esophageal fistula), аномалии почек (Renаl anomalies), дефекты конечностей (Limb defects). 2. Метронидазол (Трихопол) вызывает дефекты: головного мозга; конечностей; гениталий [10]. Тератогенез, индуцированный витаминными дефицитами, неадекватной витаминотерапией и пищевыми биодобавками ^ В отношение I триместра совершенно не оправданно. Со II триместра беременности витамины безопасны [10, 12]. ^ Как при гипо-, так и гипервитаминозе С наблюдается прерывание беременности вследствие гибели эмбриона и самопроизвольных выкидышей. Поскольку Аскорбиновая кислота в больших дозах стимулирует высвобождение АКТГ и увеличивает концентрацию кортизола плазмы, то эффект больших доз витамина С может быть связан с гиперкортицизмом (см. вопрос 55) [6]. ^ Токоферол вызывает формирование пороков ЦНС, глаз, скелета [10, 12]. 22. Как влияет на плод Никотиновая кислота (Витамин РР)? Витамин РР вызывает гибель эмбриона либо пороки развития ЦНС [6, 12]. ^ Викасол способен вызвать гемолиз эритроцитов, билирубиновую энцефалопатию, пороки развития ЦНС, скелета [6, 10]. ^ При дефиците витамина B2 наблюдаются: гидроцефалия; расщепление твердого неба; пороки сердца; гидронефроз; деформации конечностей [6, 10]. ^ Это мнение навязано недоброкачественной рекламой. На самом деле, содержащиеся в биодобавках витамины и микроэлементы в уязвимый период могут индуцировать тератогенез, так же как и отдельно взятые витаминные или микроэлементные препараты. Более того, поскольку биодобавки многокомпонентны, может наблюдаться взаимоусиление тератогенного воздействия. В отличие от разрешенных поливитаминных, микроэлементных и поливитаминно-микроэлементных препаратов, в БАД часто применяются несбалансированные дозы витаминов и микроэлементов, что может усугублять дефицит или избыток какого-либо компонента. При их разработке часто не учтено пищевое поступление витаминов и микроэлементов. ^ Нет, согласно заявкам, БАД являются «пищевым продуктом», однако они агрессивно рекламируются как более эффективная и безопасная альтернатива лекарственной терапии, что прямо запрещено законодательством многих стран, поскольку ни один БАД не проходил ни плацебоконтроля, ни более сложных и дорогостоящих процедур изучения эффективности и безопасности. Прилагаемые к БАД проспекты, содержащие ссылки на проведенные «клинические исследования», не являются доказательными документами, поскольку эти «исследования» проведены на малых группах больных, не рандомизированных по диагнозу, тяжести заболевания, возрасту, полу, проводимой сопутствующей терапии, без плацебоконтроля, без сравнения с эффективностью рекомендованных методов лечения, не содержат сведений о проведенных методах объективного контроля эффективности, то есть являются всего лишь информационным шумом. Отказ от проведения таких исследований производителями аргументируется тем, что в состав БАД входят естественные компоненты, эффективность и безопасность которых доказана применением этих же средств в практической медицине. Однако эффективность, например, лечения заболеваний, не вызванных дефицитом витаминов или микроэлементов, с помощью витаминотерапии и/или терапии микроэлементами никогда не исследовалась. В связи с этим Федеральная организация по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания (FDA) предлагает запретить не только любые будущие заявки на питательные добавки, но и книги и научные статьи, свидетельствующие о достоинствах питательных добавок (Федеральная запись 58:53254-53317). Кроме того, во многие рецептуры БАД входят алкалоиды таких растений, как эфедра (в китайских БАД – ма хуанг), кофеин. Эфедрин, известный наркотик и допинг, механизм действия которого аналогичен Фенамину или Кокаину. Кофеин также вызывает релиз катехоламинов. ^ Да, таковым препаратом является Элевит Пронаталь, эффективность которого доказана двойным слепым плацебоконтролируемым клиническим испытанием, проведенным с 1984 по 1991 год с участием 5500 беременных женщин. Безопасность препарата подтверждена 15-летним опытом применения более чем у миллиона беременных в странах Европы [12]. ^ Препарат Элевит Пронаталь создан швейцарской компанией «Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.», содержит витамины, макро- и микроэлементы в сбалансированном и оптимальном для беременных количестве: А – 1,2, В1 – 1,6, В2 – 1,8, В6 – 2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15, биотин – 0,2, Пантотенат кальция – 10, Никотинамид – 19, кальций – 125, магний – 100 мг, фосфор – 125, железо – 60, медь – 1, марганец – 1, цинк – 7,5, фолиевую кислоту – 0,8 мг. Тератогенез, вызванный нарушением активности цитохрома Р-450 [4, 5, 17, 18, 23] ^ Цитохром Р-450–это простетическая группа ферментов, относящихся к монооксигеназам (гидроксилазам). Их выраженная активность у животных наблюдается не только в печени, но и в других органах и тканях. Цитохром Р 450 окисляет большое число природных субстратов и практически все ксенобиотики, поэтому их еще называют лекарство-метаболизирующими ферментами. Известно несколько изоформ этого фермента. Микросомальные ферменты печени – устаревший термин, использовавшийся до идентификации цитохромов P-450. ^ Да, это гемопротеин, а следовательно, – цитохром (от греч. cutoz – клетка и crvma – цвет), то есть клеточный пигмент (англ. Pigment). Эта группа гемопротеинов после соединения с угарным газом дает характерное алое свечение по поглощению на 450 нм. Однако в настоящее время, исходя из неполного соответствия этих гемопротеинов классу цитохромов, Номенклатурной комиссией международного союза биохимиков и молекулярных биологов (NC-IUBMB) рекомендовано вместо термина цитохром Р-450 использовать термин «гем-тиолатный протеин Р-450». ^ Монооксигеназы, в которых роль простетической группы выполняет цитохром Р 450, в зависимости от места локализации можно разделить на три группы: микросомы печени – НАДФН флавонопротеид II негеминовый Fe-белок цитохром Р-450 О2; митохондрии надпочечников – НАДФН флавонопротеид III адренодоксина цитохром Р-450 О2; бактериальные монооксигеназы – НАДФН флавонопротеид III путидаредоксин цитохром Р-450 О2. Кроме того, существует не представляющая интереса для практического врача классификация по геномным маркерам. ^ Они катализируют прямую реакцию между своими субстратами и О2, то есть эти ферменты присоединяют один атом кислорода к субстрату и восстанавливают второй атом кислорода до воды. ^ Цитохром Р-450 окисляет: эндогенные соединения: стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, гормоны щитовидной железы, простагландины, лейкотриены, биогенные амины, ретиноиды, филлохиноны (витамин К), гидроперекиси липидов; синтетические и природные лекарственные средства; пестициды; гербициды; промышленные яды; компоненты отходов промышленных предприятий; пищевые добавки; косметические средства и т.п. ^ Влиять на активность цитохрома Р 450 не могут все препараты, выводимые только почками. ^ Нет, это не так, поскольку окисление с участием цитохромоксидаз не является единственным способом выведения ксенобиотиков печенью. ^ Активаторов цитохрома P-450 известно несколько сотен, подробно они описаны Н.Я. Головенко (1981). Но единственным общим свойством для этих веществ является способность растворяться в жирах и в значительных количествах накапливаться в эндоплазматической сети клеток. ^ Как правило, это циклические и полициклические ароматические углеводороды, алифатические производные и все соединения, имеющие в структуре длинную алифатическую цепь, ароматические амины, нитрозоамины, полициклические ароматические амины. ^ Нет, известны случаи необратимой индукции (активации) цитохрома P-450, что связано с необратимой экспрессией участка генома как при внутриутробном, так и в постнатальном развитии, например, активируют цитохром Р-450 барбитураты. И может быть обратимая индукция. В этом случае после выведения препарата из организма активность фермента возвращается к исходному уровню. Кроме того, существуют индуцибельные и конституитивные изоформы циклооксигеназ. Поскольку у них есть избирательная тканевая селективность, то индукция цитохромов P-450 каким-то конкретным веществом наблюдается не во всех органах, а только в тех, где есть соответствующая индуцибельная циклооксигеназа. ^ См. вопрос 24. ^ В первые и последние 3 месяца беременности: гибель плода; геморрагии; гематомы эмбриона и плода; аномалии скелета и ЦНС; микроцефалию. Препарат выбора при лечении гиперкоагуляционного синдрома – Варфарин: в первый триместр вызывает: эмбриопатию, задержку развития, атрофию зрительного нерва, гипоплазию седла носа и хондродисплазию; в третий триместр увеличивает риск кровотечений; в послеродовом периоде – судороги. При использовании Варфарина кровоизлияние в мозг плода возможно даже в случае, когда международное нормализованное отношение находится в терапевтических пределах. ^ Некоторые изоформы цитохрома 450 принимают прямое участие в синтезе половых гормонов, так, фермент клеток theca interna фолликула яичника 17-гидроксилаза цитохрома Р 450 необходим для конверсии прегненолона в 17-гидроксипрегненолон и дегидроэпиандростерон, а затем для конверсии прогестерона в 17-гидроксипрогестерон. В клетках зернистой оболочки (клетки гранулезного слоя) экспрессируется фермент – ароматаза цитохрома Р-450, необходимый для конверсии образующихся андрогенов в эстрогены. Кроме того, цитохром Р450 XIXA1 ароматаза (КФ: 1.14.14.1) – НАДФН+Н+ зависимый фермент, катализирующий последовательное гидроксилирование андростендиона и тестостерона в положениях 19 (трижды) и 2 (однократно), что сопровождается ароматизацией кольца А стероидного ядра с образованием эстрона и эстрадиола. ^ Морфин и др. опиаты снижают содержание изоформы цитохрома Р 450, ответственной за окислительный метаболизм тестостерона, и поэтому резко увеличивают его плазменные концентрации. У плода это может приводить к нарушению ПДМ. Барбитураты, бензодиазепины, напротив, увеличивают активность цитохрома Р 450 и снижают плазменные уровни тестостерона, что также сопровождается нарушением ПДМ. 44. Половые гормоны единственный тип стероидов, плазменная концентрация которых может меняться в зависимости от вызванного медикаментами изменения активности цитрохома P 450? Нет, он может влиять на плазменные концентрации всех стероидных гормонов. ^ Активаторы цитохрома P 450 понижают уровень стероидных гормонов, что может сопровождаться нарушением ПДМ. Одним из основных стероидов является холестерин и он же является предшественником всех стероидов, снижение его уровня может быть причиной голопрозэнцефалии. Ускорение разрушения кальциферолов на фоне дефицита половых стероидов, также участвующих в формировании скелета, может вести к нарушению окостенения и формирования хрящей. Соответственно, ингибиция цитохрома P 450 увеличивает плазменные концентрации всех стероидных гормонов, это также может вызвать нарушение ПДМ и мальформацию. Кроме того, поскольку от активности цитохрома P 450 зависят плазменные концентрации и других веществ, см. вопрос 34, возможно многофакторное аддитивное тератогенное действие. ^ Блокаторами цитохрома Р 450 являются: фунгицидные антибиотики ряда азолов: Кетоконазол, Миконазол, Флуконазол, Итраконазол; некоторые блокаторы H2 рецепторов: Циметидин, Ранитидин, в 10 раз слабее, чем циметидин; Кверцетин (основной компонент биодобавки «Капилар»). Активаторами цитохрома Р 450 являются: компоненты табачного дыма; этиловый алкоголь; производные барбитуровой кислоты: Фенобарбитал, Тиопентал натрия, Гексинал натрия. ^ Поскольку компоненты табачного дыма являются активаторами индуцибельной изоформы цитохрома P-450 CYP1A1, которая катализирует образование 2-гидроксиэстрона, то у курящих табак женщин концентрация эстрогенов плазмы возрастает. На фоне беременности это может привести к выкидышу либо к тератогенному повреждению плода. Кроме того, это снижает активность гормональных контрацептивов и увеличивает риск тромбоза вен. Стероидный тератогенез ^ Андрогены (тестостерон и др.) вызывают у девочек: сращение половых губ; гипертрофию клитора; маскулинизацию; ускоренное созревание скелета; укорочение конечностей; аномалии трахеи; пищевода; дефекты сердечно-сосудистой системы; девиантное половое поведение [10, 11, 14, 20, 24]. ^ Диэтилстильбэстрол вызывает аномалии половых органов, что связано с супрессией диэтилстильбэстролом генов Wnt (^ гена в ткани мюллеровых протоков, а также аденоматоз или карциному влагалища. Часто это ведет к возникновению опухолей половых органов через 15-22 года после рождения [21]. ^ Да, ципротерона ацетат, введенный беременным лабораторным животным, вызывает у мужских плодов тератогенный эффект в виде феминизации наружных гениталий и недоразвития других органов репродуктивной системы, а также гомосексуальное поведение при достижении возраста половой зрелости [6, 10]. ^ Да, в результате их приема наблюдаются: аномалии конечностей, сердца, пищевода, трахеи, почек; развитие опухолей половых органов девочки в постнатальном периоде и девиантное половое поведение; признаки противоположного пола у мальчиков [10]. ^ Наиболее изученным в этом плане является Кломифен, который вызывает пороки развития ЦНС. Тамоксифен – высокий риск спонтанного аборта. ^ Искусственные прогестины вызывают: нарушение развития половых органов; маскулинизацию женского плода; увеличение клитора; дефекты сердца и сосудов; пояснично-крестцовое сращение [13, 16]. ^ На самом деле, Витамин D является гормоном, а не витамином. Как гормоны, регулирующие фосфорно-кальциевый гомеостаз, кальциферолы при передозировке могут вызвать кальцификацию органов плода. Наиболее часто могут наблюдаться: надклапанный стеноз аорты; мебранотоксическое действие; кальциноз слуховой мембраны с развитием глухоты; нефрокальциноз с развитием почечной недостаточности; катаракта; поражение сосудов. При дефиците наблюдается внутриутробный рахит [3, 6, 10]. ^ Высокие дозы глюкокортикоидов могут вызывать: гипотрофию плода; внутриутробную гибель плода; возникновение гипокортицизма; умственную отсталость; расщепление твердого неба; врожденные катаракты [3, 6, 10]. ^ Нет. Для глюкокортикоидного тератогенеза достаточна доза преднизолона 10 мг/сут. [10]. 57. Что можно сказать о конкретных препаратах? Преднизолон в первые и последние 3 месяца беременности вызывает аномалии половых желез, стероидный диабет [10]. Кортизон в первый триместр вызывает расщепление твердого неба. Фторированные глюкокортикоиды (Триамционолон, Дексаметазон, Бетаметазон, Параметазон) хорошо проникают через плаценту. Под влиянием 11 дигидрогеназ в неактивную 11-кетоформу метаболизируется только 2-3% процента дозы этих препаратов, поэтому они более опасны при длительном приеме, чем активно метаболизирующиеся преднизолон и кортизон и, как правило, вызывают тератогенез. ^ Да, в возрасте 6 лет у таких детей наблюдали минимальные нарушения функции мозга, ослабление способности к концентрации внимания и выполнению тонких движений [10]. Тератогенез, вызванный нарушением активности циклооксигеназ и липоксигеназ ^ Весь период развития плода контролируется простагландинами. В донервный период простагландины осуществляют межклеточное взаимодействие. Нарушение такого взаимодействия может приводить к неправильному взаиморасположению зародышевых листков и нарушению миграции клеток, что вызывает тератоназию. В период большого органогенеза формирование органов протекает с участием цитолизина, образование которого зависит от активности липоксигеназ. Кроме того, подавление активности липоксигеназ может вызвать нарушение формирования клеточного иммунного ответа. Функционирование боталлова протока зависит от количества простациклина в крови легочной артерии. Уменьшение его концентрации приводит к быстрому закрытию боталлова протока и внутриутробной гипоксии головного мозга. ^ Это все препараты ряда нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), см. классификацию, ч. 1. ^ Прием в ранние сроки беременности, даже 1 раз в неделю, вызывает эмбриотоксическое действие и резорбцию плода. Тератогенный паттерн, вызываемый салицилатами, может складываться из следующих повреждений: гипоплазия левого желудочка; дефект межжелудочковой перегородки; преждевременное закрытие артериального протока с развитием легочной гипертензии; диафрагмальные грыжи; гипотрофия плода; кровотечения у плода; перенашивание беременности. Анальгин, Бутадион, Фенацетин, Амидопирин у плода могут вызвать агранулоцитоз, полидактилию, заращение ануса [9, 10, 14, 20, 24]. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям