Методические разработки практического занятия для студентов Учебная
|
Скачать 2.42 Mb.
|
|
6.1.2. Регуляция кровообращения в печени ^ Ауторегуляция. Кровоснабжение печени относительно стабильно. Это обеспечивается ауторегуляцией кровотока, а также реципрокностью взаимосвязи кровотока по печеночной артерии и воротной вене. При этом ауторегуляция кровотока (изменение сопротивления сосуда в зависимости от колебаний системного артериального давления) преимущественно характерна для печеночной артерии и в меньшей степени — для воротной вены, это обусловлено тем, что в воротной вене величина давления невелика: основной перепад давлений произошел до поступления крови в v. portae — на уровне сосудистых бассейнов кишок, желудка, поджелудочной железы. Особенностью ауторегуляции кровотока по печеночной артерии является то, что она преимущественно выражена при функционально активном состоянии органа — после приема пищи, малохарактерна натощак, в том числе и при плановых оперативных вмешательствах, при подготовке к которым для предотвращения аспирации желудочного содержимого пациенту запрещается принимать пищу. Изменение тонуса печеночной артерии позволяет компенсировать колебания не только системного артериального давления, но и давления на уровне печеночной вены. Так, увеличение венозного давления при сердечной недостаточности сопровождается констрикцией печеночных артериол и уменьшением интенсивности кровотока в них (это не характерно для воротной вены). Стабильность кровоснабжения печени обеспечивается не только ауторегуляцией кровотока по печеночной артерии, но и ре-ципрокной взаимосвязью кровотока по печеночной артерии и v. portae — при увеличении кровотока в одной системе уменьшается кровоток в другой и наоборот. Но предел компенсации составляет примерно 20 %. Поэтому при полном прекращении кровоснабжения печени по одному из сосудистых бассейнов полного компенсаторного увеличения доставки кислорода по другой сосудистой системе не происходит и может развиться некроз печени. Поскольку предел компенсаторного колебания кровотока при нарушении кровообращения по одному из сосудов, обеспечивающих доставку кислорода к печени, составляет 20 %, то выполняемая в отдельных случаях портальной гипертензии окклюзия печеночной артерии для обеспечения реартериализации не эффективна, пока не будут дополнительно наложены анастомозы с диафрагмальными артериями. Особенностью воротной вены является то, что она связана многочисленными ана-i стомозами с полыми венами (портокаваль-ные анастомозы). Это анастомозы с венами пищевода и венами желудка, прямой кишки, околопупочными венами и венами передней брюшной стенки, а также анастомозы между корнями вен портальной системы (верхней и нижней брыжеечных, селезеночной и др.) и венами забрюшин-ного пространства (почечными, надпочечными, венами яичка или яичника). Анастомозы играют важную роль в развитии коллатерального кровообращения при нарушениях оттока в системе воротной вены при портальной гипертензии. Последняя может возникать на различных участках портальной вены и циркуляции крови в печени. Принципиально важно дифференцировать гипертензию в связи с препятствием до синусоидов, а также на их уровне и после них. Пресинусоидаль-ный тип портальной гипертензии может быть обусловлен обструкцией ствола v. portae, а также поражением разветвлений вены в печени (врожденный печеночный фиброз, саркоидоз, миелопролиферативные заболевания, гепатопортальный склероз при идиопатической портальной гипертензии, отравлении некоторыми химическими соединениями (винилхлорид, мышьяк). У таких больных в связи с портальной гипер-тензией и компенсаторным увеличением кровотока по портокавальным анастомозам течение заболевания осложняется желудочно-кишечными кровотечениями, но функция печеночной клетки обычно сохраняется. Поэтому в подобных случаях отсутствуют такие типичные проявления поражения печени, как желтуха, асцит и др. В противоположность этому при портальной гипертензии в связи с локализацией процесса на уровне и после синусоидов (цирроз любой этиологии, флебосклеротические процессы при алкогольном гепатите, синдром Бадда — Киарри(  Синдром Бадда —Киарри характеризуется нарушением оттока крови из печени вследствие тромбоза печеночных вен. Клинические проявления зависят от обширности тромбоза, степени вовлечения нижней полой вены, темпов развития синдрома. Последнее определяет скорость вовлечения коллатерального кровотока. При быстром развитии синдрома возникает гепатомега-лия, боль, сердечно-сосудистая недостаточность. В случаях более медленного развития синдрома наблюдаются гепатомегалия, асцит, признаки пор-токавального анастомозирования, симптомы поражения гепатоцита)) имеет место нарушение функции печеночной клетки. Поэтому прогноз такой группы больных хуже, а возникающее желудочно-кишечное кровотечение вследствие портальной гипертензии существенно усугубляет состояние пациента.При патологии печени кровь может течь в обход этого органа как по большим естественным портокавальным коллатералям, так и по портопеченочным венозным анастомозам внутри самой печени. Шунтирование крови, оттекающей от кишечника, при портальной гипертензии является одним из механизмов возникающей при заболевании печени энцефалопатии (портосистемная энцефалопатия). Источником интоксикации при портокаваль-ной энцефалопатии является содержимое кишок, в том числе токсины, вырабатываемые кишечными бактериями. Это служит обоснованием применения у таких больных перорального приема антибиотиков и очищения кишок слабительными, способствующими подавлению микрофлоры кишок. ^ Основными факторами метаболической регуляции печеночного кровотока являются: парциальное напряжение кислорода и углекислого газа в крови, осмолярность крови. Так, системная артериальная гипоксемия с понижением парциального напряжения кислорода в артериальной крови до 30 мм рт. ст. и менее повышает сопротивление печеночных артерий практически в два раза и уменьшает печеночный кровоток. Но на тонус печеночных артерий системная ги-пероксия существенного влияния не оказывает. Уменьшение напряжения кислорода в воротной вене, наблюдаемое после принятия пищи, также ведет к увеличению кровотока по печеночной артерии. Повышает кровоток не только по печеночной артерии, но и по v. portae наблюдающееся после приема пищи умеренное увеличение осмолярности крови. Повышение системного напряжения углекислого газа в крови и сопутствующий этому ацидоз приводят к интенсификации кровотока как по печеночной артерии, так и в системе портальной вены. Уменьшение же системного напряжения углекислого газа при гипокапнии оказывает противоположное воздействие. ^ Кровоток в печени контролируется главным образом симпатической нервной системой (СНС). Повышение ее активности приводит к уменьшению кровотока в печени. Вследствие этого при шоке и других состояниях, сопровождающихся повышением тонуса СНС, кровь сосудов печени является резервом увеличения объема циркулирующей крови. Парасимпатическая нервная система на объем кровотока в печени оказывает опосредованное влияние: от ее активности зависит тонус пресинусоидальных сфинктеров и, как следствие, распределение кровотока в печени. ^ Среди факторов гуморальной регуляции кровотока в печени наибольшее значение имеют ка-техоламины. В печеночной артерии представлены как а-, так и р-адренорецепто-ры. При выбросе адреналина в кровоток тонус артерий печени сперва повышается (активация а-адренорецепторов), затем уменьшается (активация р-адренорецеп-торов). В v. portae представлены только а-адренорецепторы, поэтому при выбросе адреналина в кровоток тонус воротной вены повышается. Допамин при физиологических состояниях на кровоток в печени существенного влияния не оказывает. В таких случаях циркуляция в органе преимущественно будет зависеть от адреналина, норадрена-лина и активности симпатической нервной системы. ^ Нарушение функции печени после наркоза чаще всего обусловлено непосредственным воздействием на гепатоциты, а не на кровоток в органе. А среди факторов интраоперационного воздействия при спектре используемых в настоящее время препаратов для наркоза наибольшее влияние на кровоток оказывает искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и само оперативное вмешательство. Так, операционная агрессия при операциях на верхнем отделе брюшной полости в ряде случаев сопровождается уменьшением кровотока в печени на 60 %. Если ИВЛ проводится в режиме гипервентиляции, то развивающаяся при этом гипокапния также уменьшает кровоток в печени. Дополнительным фактором снижения печеночного кровотока может быть применение положительного давления в конце выдоха, поскольку при этом увеличивается давление в венах печени. Уменьшение кровотока в печени при использовании средств для наркоза или под влиянием методов анестезии чаще всего опосредованно и обусловлено гипотензи-ей. Например, такой эффект могут вызывать эпидуральная и спинномозговая анестезия. Уменьшение кровотока также может быть вызвано накоплением СО2 и наблюдающимся при этом повышением активности симпатической нервной системы. Непосредственное угнетающее воздействие на печеночный кровоток выявлено у фторотана, энфлурана, нейролептанал-гетиков. Но уменьшение кровотока под влиянием средств для наркоза не означает, что в гепатоците действительно развивается анаэробный метаболизм: анестетики одновременно вызывают снижение интенсивности метаболизма и потребности в кислороде. ^ 6.2.1. Обмен белков Печень играет ключевую роль в белковом обмене организма, функционируя как аминостат: несмотря на суточные колебания в поступлении аминокислот и полипептидов в печень из кишок, поглощение и высвобождение в кровоток азотистых соединений периферическими тканями, уровень белков и свободных аминокислот в крови остается строго постоянным. Выполнению функции печени как аминоста-та способствует, с одной стороны, анатомическое расположение органа, с другой — биохимическая уникальность печени. Анатомическая составляющая обусловлена тем, что печень связана с кишками (посредством воротной вены) и с желчевыводя-щими путями. После потребления белковой пищи клетки печени принимают на себя «первый удар» потока аминокислот и других продуктов метаболизма, поступающих из кишок по воротной вене. Органическая связь печени с желчевыводящи-ми путями позволяет выводить некоторые вредные конечные продукты азотистого обмена (в частности желчные пигменты) непосредственно в пищеварительный канал. Биохимическая уникальность печени обусловлена тем, что в ее клетке содержится полный набор ферментов, участвующих в обмене аминокислот, а также тем, что синтез и распад белков в печени происходит с большой скоростью. При этом скорость обновления белков в печени выше, чем в любом другом органе, кроме поджелудочной железы. Главными реакциями превращения аминокислот в печени являются, во-первых, взаимопревращение аминокислот, распад углеродного скелета аминокислот с выде и катализируется специфическим ферментом глутаматдегидрогеназой: лением энергии и обеспечением глюконео-генеза реакциями трансаминирования и окислительного дезаминирования; во-вторых, обезвреживание аммиака и других конечных продуктов катаболизма, в том числе мочевины, мочевой кислоты, желчных кислот. Аминокислоты поступают в обменный фонд печени из трех источников: 1. Экзогенные — по воротной вене из кишок. 2. Эндогенные — это продукты физиологического распада белков в органах и тканях человека. 3. Аминокислоты, образующиеся в процессе обмена веществ из углеводов и жирных кислот.  Реакциями превращения аминокислот являются трансаминирование и окислительное дезаминирование. В реакции трансаминирования аминогруппа (~NH2) одной аминокислоты переносится на а-ке-токислоту с образованием другой аминокислоты в соответствии со схемой:  Эти реакции могут протекать в любом направлении в зависимости от соотношения концентраций реагирующих компонентов и потребности в них. Если концентрация аминокислоты 2 снижена, а аминокислота 1 и кетокислота 2 представлены в изобилии, то реакция переноса аминогрупп при наличии фермента будет идти слева направо, приводя к синтезу аминокислоты 2. Реакция может идти и в противоположном направлении, если аминокислота 2 имеется в ткани печени в избытке. Ферменты этих реакций — аминотранс-феразы — при повреждении клеток печени (а также клеток других органов) поступают в кровь, что обуславливает диагностическое значение их определения в кровотоке. Принцип реакции окислительного дезаминирования иной. В ходе этой реакции аминогруппа освобождается в виде аммиака (NH3), а углеродный скелет аминокислоты окисляется до а-кетоглутарата. Эта реакция требует участия в окислении нико-тинамидного кофермента (НАД или НАДФ) Посредством такой реакции разнообразные аминокислоты, попадающие в печень, могут подвергаться катаболизму с образованием а-кетокислот, восстановленных ни-котинамидных коферментов, NH3. В дальнейшем кетокислоты могут включаться в цикл трикарбоновых кислот (цикл обмена лимонной кислоты, или цикл Кребса), а восстановленные никотинамидные ко-ферменты — служить источником энергии. Образующийся в процессе метаболизма азотистых соединений аммиак является токсическим веществом. В печени происходит три процесса фиксации аммиака с образованием органических азотистых соединений: 1. Восстановительное амини-рование, обеспечивающее синтез глутама-та и других аминокислот при сохранении азота аммиака. 2. Образование амидов, в частности глутамина, способных выполнять функции временного резервуара и транспортной формы аммиака. 3. Образование карбамоилфосфата, который необходим при биосинтезе таких соединений, как пиримидиновые азотистые основания нуклеиновых кислот, или при синтезе мочевины — выводимого из организма конечного продукта азотистого обмена. Среди этих механизмов решающее значение имеет биосинтез мочевины. Процесс образования мочевины целиком протекает в печени в цикле мочевины Кребса. В сутки в печени образуется 20 — 30 г мочевины. Поражение печени приводит к нарушению обмена аминокислот, что имеет как диагностическое, так и клинико-физиоло-гическое значение. Поскольку процессы синтеза поражаются одними из первых, то нарушение связывания аммиака и увеличение его  концентрации в крови является одним из ранних проявлений заболеваний. Биосинтез мочевины является более «устойчивым» биохимическим процессом. Так, согласно данным экспериментальных исследований, для клинически значимого подавления образования мочевины необходимо удалить по крайней мере 85 % ткани печени. Поэтому диагностически значимое уменьшение концентрации мочевины характерно для терминальных стадий недостаточности печеночной клетки. Фуль-минантная печеночная недостаточность редко сопровождается снижением концентрации мочевины в крови. Накопление аммиака в крови оказывает токсическое действие на органы, прежде всего на клетки ЦНС, и является одним из факторов возникновения энцефалопатии у пациентов с печеночной недостаточностью. Токсический эффект аммиака обусловлен прямым действием на мембраны нейронов, а также опосредованным нарушением функции нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему. Это объясняется тем, что в головном мозгу цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В астроцитах под действием глутаматсинтетазы из глу-тамата и аммиака синтезируется глутамин. В условиях избытка аммиака запасы глу-тамата истощаются, а поскольку он является важным возбуждающим медиатором, то следствием уменьшения его содержания будет снижение активности головного мозга. Нарушение белкового обмена при недостаточности гепатоцита проявляется также уменьшением соотношения в крови различных аминокислот, в частности нарушается баланс между аминокислотами с разветвленной углеродной цепью (лейцин, изолейцин, валин) и ароматическими аминокислотами (тирозин, фенилаланин, триптофан). Обе группы аминокислот проходят через гематоэнцефалический барьер с помощью одного и того же транспортера. Относительное увеличение концентрации ароматических аминокислот ведет к их преимущественному проникновению через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Такие аминокислоты в большом количестве являются предшественниками «ложных медиаторов» (октопамина, р-фенилэтаноламина). Существует точка зрения, что именно они способствуют развитию печеночной комы (теория ложных медиаторов Джеймса). Кроме того, ароматическая аминокислота триптофан является предшественником серотонина — нейротрансмиттера, участвующего в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга. Нарушение синтеза серотонина является одним из механизмов развития печеночной энцефалопатии. Этому же способствует и развивающееся при патологии печени нарушение ферментативных систем, отвечающих за обмен серотонина. Существует и иная трактовка гипотезы ложных медиаторов (рис. 6.1), согласно которой декарбоксилирование некоторых аминокислот в кишках приводит к образованию р-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — ложных нейротрансмитте-ров. При патологии печени они могут замещать истинные нейротрансмиттеры. Тео рия ложных медиаторов лежит в основе разработки специальных аминокислотных препаратов для парентерального питания больных с печеночной недостаточностью, содержащих большое количество аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Однако при всей теоретической привлекательности клиническая эффективность этих смесей окончательно не доказана. Из аминокислот в печени синтезируются многочисленные белки: альбумин, оц-анти-трипсин, а-фетопротеин, а2-макроглобулин, церулоплазмин, компоненты системы комплемента (С3, C6, Cj), трансферрин, фибриноген и другие факторы свертывания крови, факторы антикоагулянтной системы, С-реактивный протеин (табл. 6.1). Некоторые из них (фибриноген, гаптогло-бин, агантитрипсин, С3-компонент системы комплемента, церулоплазмин) являются белками острой фазы. Их концентрация увеличивается при синдроме системного воспалительного ответа у больных с нарушением белковосинтетической функции печени. Это следует учитывать при оценке функции печени по данным биохимических показателей. Сопоставляя изменение концентрации белков острой фазы с другими признаками воспалительного процесса, можно судить о динамике синдрома системного воспалительного ответа. Некоторые из бел-  ков, синтезируемых в печени, имеют особое клинико-физиологическое и диагностическое значение. Альбумин является основным белком плазмы крови, синтезируемым в печени. Другие плазменные белки — глобулины — синтезируются во всех органах, где есть клетки системы мононуклеарных фагоцитов (печень, костный мозг, легкие). На долю альбумина приходится 15 % общего синтеза белков печенью. Ежедневно образуется около 120 — 300 мг/кг этого белка. Скорость синтеза альбумина наиболее высока у новорожденных, с возрастом она уменьшается. Альбумин распределяется во внутрисо-судистый и интерстициальный водные секторы. При этом внутрисосудистый пул альбумина составляет около 40 %. Основное физиологическое значение альбумина заключается в том, что он является ведущим фактором, поддерживающим онкотическое давление крови. В нормальных условиях альбумин крови обеспечивает примерно 75 — 80 % плазменного онкотического давления. В норме концентрация альбумина в крови колеблется в пределах 40 — 50 г/л. Содержание белка зависит от функции печени, скорости метаболического разрушения альбумина и интенсивности поступления альбумина из интерстициального сектора. Период полуэлиминации альбумина из организма составляет примерно 16 — 21 сут. Поэтому при отсутствии нарушения взаимопревращения альбумина его концентрация в крови является поздним признаком нарушения белковосинтетической функции печени. В печени синтезируются почти все плазменные факторы свертывания (фибриноген, факторы II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII), за исключением фактора Виллебранда и фактора VIII. При этом факторы II, VII, IX, X являются витамин-К-зависимыми, т. е. содержат на одном конце несколько остатков глутаминовой кислоты, которые в последующем подвергаются превращению при участии карбоксилазы. Для функционирования карбоксилазы необходим витамин К. При отсутствии его поступления в организм витамин-К-зависимые факторы свертывания крови остаются структурно незавершенными и не могут выполнять свою функцию. Гипокоагуляционный эффект непрямых антикоагулянтов связан с нарушением образования в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания. Наиболее частой причиной недостаточности витамина К является внутри- и внепеченочный холестаз, однако снижение его концентрации может быть также вызвано применением антибиотиков (нарушение микрофлоры кишок), хелаторов желчных кислот (например, холестирамина). Причиной уменьшения концентрации фибриногена является недостаточность функции гепатоцита. Гипофибриногенемия обычно сопутствует выраженной печеночной недостаточности. Но на ранних этапах нарушения функции органа может наблюдаться нарушение функции фибриногена — дисфибриногенемия. При этом может выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой, а также фибриноген, содержащий избыток сиаловых кислот. Дисфибриногенемия сопровождается нарушением полимеризации фибрин-мономеров. Недостаточность функции печени является также основной причиной уменьшения остальных факторов свертывания крови. При этом, в отличие от альбумина, период полуэлиминации факторов свертывания крови небольшой. Поэтому нарушения гемостаза при нарушении бел-ковосинтетической функции печени проявляются рано. Минимальным периодом полуэлиминации обладает VII фактор свертывания крови (4 —6 ч). Поэтому среди показателей гемостаза часто наиболее чувствительным маркером является про-тромбиновое время и его производное — протромбиновый индекс. Кроме факторов свертывания крови в печени синтезируются основные первичные антикоагулянты: антитромбин-Ш, протеины С и S. При этом синтез протеинов С и 5 зависит от достаточного содержания в организме витамина К. Нарушение белковосин-тетической функции печени может сопровождаться уменьшением концентрации в крови первичных антикоагулянтов. Это обуславливает возможность возникновения тромбозов. В клинике недостаточности функции печени обычно сопутствует геморрагический диатез в связи с отсутствием необходимого количества прокоагулянтов. Печень также имеет непосредственное отношение к системе фибринолиза. В ге-патоцитах синтезируется плазминоген. Его концентрация уменьшается при тяжелом поражении печени. Это наряду с недостатком факторов свертывания является дополнительным фактором возникновения геморрагического диатеза при недостаточности функции печени. ^ Печень играет важную роль в обмене глюкозы. Она обеспечивает депонирование глюкозы при повышении ее концентрации в крови воротной вены после приема пищи, а также в системном кровотоке. Кроме того, печень обеспечивает поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови при голодании. В этом заключается глюкостатическая функция печени. Скорость поглощения глюкозы из крови или высвобождения в кровь пропорциональна степени гипер- или гипогликемии. При этом ведущим механизмом регуляции нормальной концентрации глюкозы в крови является обратимый двусторонний процесс: гликогенез (образование гликогена из поступающих в печень из кишок моносахаридов) и гликогенолиз (образование глюкозы крови из депо гликогена в печени). В течение суток синтезируется и расщепляется приблизительно 65 — 70 % гликогена, что свидетельствует о значительной динамичности его состояния. Первым этапом синтеза гликогена является образование глюкозо-6-фосфата. Глюкоза, из которой синтезируется глю-козо-6-фосфат, поступает в печень, как и в клетку головного мозга, по градиенту концентрации. Инсулин непосредственно на этот процесс влияния не оказывает. Глюкоза как моносахарид свободно диффундирует через мембрану печеночных клеток, поэтому она не может служить резервуаром углеводов в печени. Поскольку фосфатные эфиры глюкозы не так легко проникают через мембраны, фосфори-лирование создает «ловушку», изолируя  реакции в пределах внутриклеточного сектора. Однако фосфаты Сахаров не могут накапливаться в больших количествах в печени, поскольку из-за осмоса увеличение запасов подобных растворимых соединений будет сопровождаться накоплением больших количеств воды. Создание в печени запаса недиффундирующей глюкозы без сопутствующего осмотического набухания органа объясняется способностью печени превращать избыток углеводов в нерастворимый полимер с большой молекулярной массой — гликоген. Инсулин непосредственного влияния на проникновение глюкозы в клетку не оказывает, но дальнейшее превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат уже является ферментативным процессом: его катализирует глюкокиназа. Исходно она обладает более низким сродством к глюкозе по сравнению с аналогичными ферментами в других органах и тканях. Но активность глюкокиназы индуцирует инсулин, секретируемый в ответ на повышение концентрации глюкозы в циркулирующей крови. Таким образом, во время голодания вследствие сниженной секреции инсулина в печеночной клетке, несмотря на свободное поступление через мембрану клетки глюкозы, ее дальнейшее превращение замедлено. Но после приема пищи, повышения концентрации глюкозы и увеличения секреции инсулина печеночная клетка интенсивно превращает глюкозу в гликоген. Содержание гликогена в печени составляет 2 —8 % (в среднем 5 %) массы этого органа, или 100—125 г. Печень не единственное депо гликогена в организме. Его содержат и другие ткани. Количество гликогена в скелетных мышцах, находящихся в состоянии покоя и получающих достаточное количество питательных веществ, достигает 1 % их общей массы. Поскольку общая масса мышц в организме человека велика, суммарные запасы гликогена в мышцах примерно в пять раз больше, чем в печени, однако его невозможно использовать для ликвидации гипогликемии из-за отсутствия необходимых для этого ферментов. Гликоген в мышцах используется для энергетических потребностей клетки. Депо гликогена в печени, наоборот, служит быстромобилизуемым источником глюкозы как для крови, питающей ; другие ткани, так и для нужд самой печени. В течение первых 12 — 24 ч после приема пищи потребности организма в углеводах в основном удовлетворяются за счет распада гликогена в печени. При исчерпании запасов гликогена (голодание в течение примерно 24 ч) глюкоза i синтезируется в печени из углеводных и неуглеводных исходных продуктов (глю-конеогенез). Набор ферментов, необходимых для этого процесса, содержат печень, почки и слизистая кишок. Среди них печень играет главную роль. После длительного голодания замедленная реакция гли-когенолиза в печени на действие эндокринных факторов приводит к усиленному синтезу ферментов глюконеогенеза. Исходными субстратами для глюконеогенеза в печени могут быть пируват и его предшественники (аминокислота аланин, жирные кислоты), оксалоацетат и его предшественники (аминокислоты аспартат, глу-тамат), лактат, образующийся в других органах и тканях и попадающий в печень с током крови. Суммарные реакции образования глюкозы в ходе глюконеогенеза выглядят так: -  Примером роли печени в глюконеоге-незе с участием лактата является взаимосвязь печени и скелетных мышц в цикле Кори. Во время напряженной работы скелетных мышц лактат образуется в таком избытке, что митохондрии мышц не справляются с окислением пирувата и НАД х х Н, анаэробный гликолиз преобладает над аэробным катаболизмом. Лактат диффундирует в кровоток и достигает других органов, в частности печени и сердца. Сердечная мышца содержит большое количество митохондрий, поэтому она способна окислять не только пируват, образующий- ся в результате протекающего в ней самой гликолиза, но и лактат, поступивший извне. В печени лактат не окисляется, а используется для получения глюкозы при глюко- неогенезе. Образующаяся при этом глюкоза поступает в кровоток, а оттуда — в работающие мышцы, завершая цикл Кори. Существует предположение, что одной из возможных причин внезапной смерти новорожденного является недостаток ферментов глюконеогенеза. Этим может объясняться неспособность организма ребенка поддерживать нормальный уровень гликемии в промежутках между кормлениями и возможность внезапного летального исхода. Указанные механизмы помогают поддерживать постоянство уровня глюкозы в крови и стабильность обеспечения глюкозой такого чувствительного к гипо- и гипергликемии органа, как головной мозг. Этому же способствуют и особенности усвоения глюкозы другими органами и тканями. Так, быстрой нормализации гликемии после увеличения концентрации глюкозы в крови способствует поступление глюкозы в жировую клетчатку и в клетки мышц. В противоположность ее поступлению в печень и головной мозг этот процесс активизируется инсулином. Эти явления не наблюдаются при относительной или абсолютной недостаточности инсулина в условиях сахарного диабета. Кроме этого, фермент гексокиназа, содержащийся в клетках жировой ткани и мышц, который, как и глюкокиназа, стимулирует превращение внутриклеточной глюкозы в глюкозо-6-фосфат, имеет более высокое сродство к глюкозе, что обеспечивает в указанных клетках участие глюкозы в реакциях обмена веществ при более низких концентрациях, чем в печени. Избыток глюкозы печень превращает не только в гликоген, но и в триглицериды жировой ткани, участвуя в создании тканевых энергетических резервов (рис. 6.2). Из глюкозы синтезируются входящие в состав триглицеридов жирные кислоты (синтез глицеринового компонента триглицеридов из глюкозы осуществляется непосредственно в жировой ткани). Образовавшиеся в печени триглицериды в дальнейшем транспортируются в составе липопротеидов особо низкой плотности в жировую клетчатку, где они подвергаются гидролизу, катализируемому липопротеинлипазой. Высвобождающиеся жирные кислоты (печеночного происхождения) конденсируются с глицерол-3-фосфатом, образующимся из глюкозы, которая поступает в жировую ткань под действием инсулина, и накапливающиеся триглицериды составляют тканевой резерв, в котором сохраняется значительно больше энергии, чем в запасе гликогена. При парентеральном питании и введении избыточного количества растворов глюкозы возможно возникновение жировой дистрофии печени. Печень также играет главную роль в превращении галактозы и фруктозы в глюкозу. При нарушении ее функции способность организма использовать галактозу и глюкозу уменьшается. На этом основана ранее широко используемая функциональная проба печени с нагрузкой галактозой и фруктозой. ^ Липиды — это соединения, отличительными особенностями которых являются наличие в их молекуле остатков жирных кислот и слабая растворимость в воде. Жирные кислоты содержат длинную неразветвленную цепь углеродных атомов (обычно 16, 18 или 20) и различное число двойных связей (от 0 до 4), а на одном из концов углеродного скелета — карбоксильную группу. Соответствующая формула наиболее распространенной насыщенной жирной кислоты — пальмитиновой — составляет 16:0; ненасыщенной кислоты с одной двойной связью — олеиновой — 18 : 1; полиненасыщенных жирных кислот 18 : 2 (линолевая), 18 : 3 (ли-ноленовая), 20 : 4 (арахидоновая). При этом организм человека способен синтезировать насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты. Полиненасыщенные жирные кислоты являются незаменимыми: они должны поступать с пищей. Значение полиненасыщенных жирных кислот обусловлено их ролью в организме. Во-первых, они являются предшественниками простагландинов, выполняющих различные регуляторные функции. Во-вторых, они поддерживают жидкое состояние липидов клеточных мембран. В-третьих, полиненасыщенные жирные кислоты предотвращают отложение холестерина и других липидов в стенках кровеносных сосудов. Молекулы жирной кислоты содержат большое количество звеньев ((СН2)„), этим объясняется то, что жирные кислоты являются наиболее эффективным энергетическим субстратом организма. Энергия, запасаемая в ходе биологических окислительных процессов, в основном связана с переносом электронов от атомов водорода по дыхательной цепи и фосфорилиро-ванием АДФ до АТФ. Поскольку жирные кислоты построены преимущественно из углерода и водорода, их окисление сопровождается большим выходом энергии, чем, например, углеводов: в состав последних входят и атомы кислорода. Так, при окислении 1 г жиров образуется 9 ккал (37,67 кДж) энергии, 1 г углеводов или белков — по 4 ккал (16,74 кДж). Более половины основной энергетической потребности многих тканей удовлетворяется за счет жиров, особенно в период голодания. Жирные кислоты редко встречаются в свободном виде. Обычно они входят в состав различных соединений — ацилгли-церидов, фосфоглицеридов, стероидов, жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Среди них особое место занимают три-ацилглицериды. В молекуле глицерина содержатся три гидроксильные группы, которые могут быть этерифицированы жирными кислотами с образованием соответственно моно-, ди- или триацилгли-церидов. Триацилглицериды обычно называют жирами. Их содержание в составе липидов, поступающих с пищей, у человека достигает более 90 %. Процесс метаболизма липидов пищи в просвете и стенке пищеварительного канала состоит из нескольких основных этапов: 1. Секреция поджелудочной железой гидролитических ферментов, содержащих липазы и буферные системы, разрывающие в жирах сложноэфирные связи. 2. Поступление в просвет ПК в составе желчи желчных кислот, эмульгирующих жиры и продукты их распада. 3. Гидролиз липидов под влиянием секрета поджелудочной железы и желчи до моноглицеридов и свободных жирных кислот. Моноглицериды располагаются между молекулами солей желчных кислот, образуя смешанные мицеллы. 4. Захват слизистой кишок мицелл с последующим превращением в стенке кишок. При этом жирные кислоты и моноглицериды вступают друг с другом в энергозависимые реакции реэтерификации с образованием триацилглицеридов, характерных именно для данного организма. 5. Транспорт липидов к печени как по системе воротной вены, так и по системе печеночной артерии. По системе воротной вены в печень поступает лишь незначительная часть липидов. К ним относятся соли желчных кислот и жирные кислоты с короткой цепью. Последние переносятся к печени в виде комплексов с альбумином плазмы. Достигая печени, они подвергаются катаболизму в ходе реакций окисления и не играют большой роли в обмене веществ, за исключением детей, в питании которых преобладают жиры молока. Соли желчных кислот, наоборот, захватываются печенью для дальнейшего использования. Они поступают в общий пул из нескольких граммов желчных кислот во внутриклеточном пространстве, в желчных протоках и в концен- трированном виде — в желчном пузыре. Таким образом, совершается энтеросистем-ная рециркуляция желчных кислот. При этом лишь незначительная часть желчных кислот экскретируется с калом. Основная часть липидов транспортируется к печени по системе печеночной артерии. Ресинтезированный триацилглице-рид и холестерин поступают из кишок в лимфатические сосуды, затем через грудной лимфатический проток попадают в кровь. Липиды к печени переносятся преимущественно в виде хиломикронов, хотя пул транспортных форм липидов разнообразен. После приема жирной пищи в крови содержится большое количество хиломикронов, вследствие чего плазма мутнеет и делается похожей на молоко. Это вызывает появление в крови так называемого просветляющего фактора. В его состав входит липаза липопротеидов, расщепляющая триглицериды хиломикронов и липопротеидов. Расщепляющий фактор образуется под влиянием гепарина, содержащегося в печени, легких, мышцах и других органах. На этом основаны рекомендации добавлять небольшие дозы гепарина в растворы жировых эмульсий при проведении парентерального питания. Еще одним источником липидов, поступающих в печень, являются свободные жирные кислоты, освобождаемые из жировой ткани и поступающие к печени с кровью в виде комплексов с альбумином. Хотя в самой печени запасы жиров незначительны (они составляют менее 1 % общей массы органа), она занимает ключевую позицию в процессах мобилизации, переработки и биосинтеза жиров. Окисление жирных кислот в печени осуществляется в митохондриях. Процессы связаны с заключительными реакциями катаболизма в системе переноса электронов и цикла лимонной кислоты. При этом окисление жирных кислот состоит из трех основных этапов (рис. 6.3). 1. Активация жирных кислот путем энергозависимой реакции образования тиоэфиров ацил-КоА. 2. р-Окисление — замкнутый цикл реакций последовательного отщепления атомов водорода от алкильной цепи и двухуглеродных остатков в виде молекул ацетил-КоА. 3. Окисление в цикле лимонной кислоты образующихся молекул ацетил-КоА до СО2 и дополнительного количества водорода, используемого затем при окислительном фосфорилировании. Печень играет также ключевую роль в процессах липогенеза — в синтезе жирных кислот в организме. За исключением полиненасыщенных, все другие жирные кислоты, необходимые либо как структурные липиды для построения мембран, либо для создания тканевых депо, синтезируется в организме человека. Любое вещество, конечным продуктом обмена которого является ацетил-КоА, может быть использовано в липогенезе. Но наиболее значимым предшественником являются углеводы (см. «Обмен углеводов»). Во всех случаях, когда потребление углеводов превышает энергетические потребности организма, их избыток превращается в жиры. Печень также принимает активное участие в обмене холестерина в организме человека. В отличие от триацилглицеридов, играющих роль энергетического резерва, холестерин является компонентом клеточных мембран, предшественником солей желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D, а при патологии — узловым патогенетическим звеном развития атеросклероза. Часть холестерина поступает в организм с пищей. Небольшое количество   вещества образуют мицеллы с солями желчных кислот и за счет этого проникают в клетки слизистой кишок, в составе хиломикронов попадают в системный кровоток. При этом количество всасывающегося в кишках холестерина ограничено до 0,5 г/сут. Холестерин хиломикронов задерживается в печени, где подвергается метаболизму с образованием производных холестерина в мембранах печеночных клеток и желчных кислот. При этом синтез желчных кислот является важным механизмом элиминации холестерина из организма. Это обусловлено тем, что образование желчных кислот регулируется по принципу обратной связи. При уменьшении количества желчных кислот, всасывающихся в просвете кишок в процессах эн-теросистемной рециркуляции, например, за счет их связи в просвете кишки, в печени увеличивается синтез желчных кислот. За счет этого возможно уменьшение концентрации холестерина в кровотоке. Кроме поступления холестерина с пищей клетки печени и слизистой оболочки кишки могут синтезировать его из ацетил-КоА. Выведение холестерина в составе желчных кислот может вести к его патологическому накоплению в желчных протоках в составе желчных камней. Печень является местом синтеза кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, р-оксимас-ляная кислота и ацетон). В норме их содержание в плазме не превышает 10 мг/л, но значительно возрастает при декомпенсации сахарного диабета. При этом происходят противоположные описанным при характеристике обмена углеводов процессы превращения триглицеридов жировой клетчатки (рис. 6.4). В условиях голодания, когда экзогенная глюкоза отсутствует, эндогенные триглицериды жировой клетчатки претерпевают обратное превращение путем липолиза в свободные жирные кислоты и глицерин. Эти соединения транспортируются в печень, где глицерин включается в реакции глюконеогенеза. Синтезируемая при этом глюкоза может поступать в кровоток в то время, когда концентрация глюкозы в плазме имела бы тенденцию к снижению, если бы процесс глюконеогенеза не функционировал. Кроме того, свободные жирные кислоты, поступающие из жировой ткани, могут использоваться большинством органов и тканей (за исключением головного мозга) как источник энергии. При превращении свободных жирных кислот в печени образуется ацетил-КоА. Путем ферментативного превращения двух молей ацетил-КоА в печени образуется ацетоуксусная кислота, которая в дальнейшем может быть восстановлена до р-оксимасляной кислоты или декарбо-ксилирована с образованием ацетона.  Таким образом, взаимосвязь биохимических процессов в печени и жировой ткани способствует поддержанию нормальной концентрации глюкозы в крови при голодании. Благодаря этому, а также за счет поступления и утилизации свободных жирных кислот обеспечивается энергоснабжение органов и тканей в случае отсутствия поступления экзогенной глюкозы. Биохимическим эквивалентом голодания может быть накопление в кровотоке кетоновых тел. При декомпенсации сахарного диабета повышение их концентрации обусловлено не только относительным или абсолютным недостатком инсулина и энергетическим голоданием органов и тканей, поскольку степень накопления кетоновых тел в данном случае зачастую гораздо больше, чем при отсутствии поступления пищи в связи с голоданием или нарушением функции пищеварительного канала, но и накоплением контринсулярных гормонов стресса чаще всего вследствие развития сопутствующего заболевания (прежде всего, воспалительных процессов, тром-боэмболических осложнений, инфаркта миокарда). Одним из таких контринсулярных гормонов является глюкагон (рис. 6.5). Кетоновые тела образуются в митохондриях печени. При этом количество соединений жирных кислот, поступающих в митохондрии печени, зависит от активности фермента карнитин-пальмитоилтрансфе-разы, локализованного на внешней стороне мембраны митохондрии. Обычно активность этого фермента снижена за счет повышенной концентрации в цитоплазме соединения малонил-КоА, являющегося первым промежуточным продуктом синтеза жирных кислот, уровень которого регулируется циркулирующим в крови глюкаго-ном. При накоплении последнего происходит нарушение образования малонил-КоА как вследствие блокирования гликолиза, так и из-за снижения активности малонил-КоА карбоксилазы. В результате увеличивается активность фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы. Следствием этих процесов является поступление в митохондрии большого количества жирных кислот с последующим усилением активности кетогенеза. При этом в основном образуются ацетоуксусная кислота и р-гид-роксибутират. Печень также принимает активное участие в биосинтезе фосфолипидов и липо-протеидов. В норме печень содержит небольшие запасы жиров. В отдельных случаях возможно патологическое отложение жиров в органе. Это может быть обусловлено или нарушением их метаболизма при нормальном поступлении жиров в печень, или избыточным поступлением жиров на фоне нормальных процессов метаболизма в печеночной клетке. Типичными, причинами жировой инфильтрации печени являются: 1. Воздействие на печень токсикантов, в частности этанола, хлороформа, четырех-хлористого углерода. 2. Инфекционное поражение печени. 3. Поражение печени злокачественным процессом. 4. Избыточное поступление жиров в печень из тканевых депо при голодании, сахарном диабете. 5. Избыточное поступление углеводов в организм при парентеральном питании. 6. Пища, содержащая недостаточное количество белка. 6.2.4. Билирубин и его циркуляция 80 % всей массы билирубина образуется в результате разрушения эритроцитов в системе мононуклеарных фагоцитов, преимущественно селезенки. Высвобождаемый гемоглобин расщепляется до глобина, поступающего в общий фонд белков, и гема, превращающегося в билирубин после потери железа, которое затем используется повторно. К числу других источников билирубина относятся: распад незрелых эритроцитов в тканях костного мозга, а также близких к гемоглобину по составу и свойствам миоглобина и цитохромов. Образовавшийся в результате распада эритроцитов билирубин называют свободным неконъюгированным билирубином (это билирубин, которому еще не придана водорастворимость в результате конъюгации с глюкуронатом в печени). Он связывается с альбумином плазмы. Вследствие этого билирубин не может проникать ни через почечные клубочки в мочу, ни через биомембраны мозга. Но при низком содержании альбумина в плазме, вытеснении из билирубина связи с альбумином (в том числе и под действием лекарственных соединений), а также при нарушении (незрелости — у новорожденных) механизмов конъюгации в печени в плазме увеличивается фракция свободного неконъюгированного билирубина, который растворим в липидах, проникает через гематоэнцефа-лический барьер и вызывает токсическое повреждение ткани мозга. В печени происходит перенос билирубина от альбумина плазмы через свобод-нопроницаемую мембрану сосудистых синусов в гепатоциты. Этот процесс осуществляется с помощью транспортных белков. Перенос билирубина происходит быстро вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, а также благодаря его быстрому последующему метаболизму в гепа-тоците в реакции глюкуронидизации и выделению в желчь. В гепатоците происходит активный транспорт поступившего билирубина в гладкий эндоплазматический ретикулум и конъюгация его с глюкуроновой кислотой в ходе процесса, катализируемого уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазой. При печеночно-клеточной желтухе активность этого фермента поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе — увеличивается. Однако у новорожденных активность фермента снижена. Дефицит функции конъюгирующих ферментов является основой таких семейных негемолитических гипербилирубинемий, как синдромы Жильбера и Криглера —Найяра. Билирубин-моноглюкуронид поступает к обращенной в сторону желчных канальцев поверхности гепатоцита, где после присоединения второго остатка глюкуро-ната образуется диглюкуронид билирубина, который активно секретируется в желчные канальцы. Последующий транспорт зависит от нормального оттока желчи, а также от состояния транспортных белков. Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зави-симых мультиспецифичных для органических анионов транспортных белков. Желчные кислоты переносятся в желчь также с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов транспорта билирубина и желчных кислот обуславливает клиническую картину синдрома Дубина —Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билирубина, но сохраняется нормальная экскреция желчных кислот. При поражениях печени и повышении давления в желчевыводящих путях наиболее высока вероятность нарушения именно процессов секреции билирубина в желчные протоки, требующих затраты энергии. Поэтому повышение концентрации конъюгированного билирубина в плазме является наиболее ранним проявлением нарушения его экскреции. При печеночной желтухе, как правило, в плазме повышено содержание обеих фракций билирубина, но преобладает конъюгированный, который растворим в воде, менее прочно, чем свободный, связывается с белками и может экскретироваться с мочой. ^ поступает в кишки с желчью. Диглюкуронид билирубина водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидролизу р-глюкуронидазами бактерий до соединений, обозначаемых собирательным термином стеркобилиноген (или уробилиноген кала). При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в желчных путях с последующей преципитацией билирубина. Этот процесс может играть важную роль в образовании билирубиновых желчных камней. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается, попадает в систему портального кровообращения и преимущественно вновь экскретируется с желчью; очень небольшая его фракция экскретируется с мочой в виде уробилиногена, который, в свою очередь, может быть окислен до уробилина. Уробилин (оген) в отличие от билирубина часто обнаруживается в моче здоровых лиц, особенно в тех случаях, когда экскретируется концентрированная моча. У здорового человека экскреция уробилиногена с мочой настолько изменчива, что клинически значимо только обнаружение очень высокой концентрации уробилиногена в моче во время острых приступов гемолиза. Неабсорбированный стеркобилиноген окисляется до стеркобилина — пигмента, придающего калу коричневую окраску. Поэтому малоокрашенные фекалии рассматриваются как признак закупорки желчных протоков. Билирубин, уробилин и стер-кобилин (желчные пигменты) — окрашены. Уробилиноген и стеркобилиноген — бесцветны. Конъюгированный и неконъюгирован-ный билирубин иногда обозначают соответственно терминами «прямой» и «непрямой билирубин». 6.2.5. Влияние анестезии на метаболические функции печени Стресс, оперативное вмешательство сопровождаются повышением концентрации гормонов стресса (катехоламины, глюка-гон, кортизол) и одновременным снижением анаболических гормонов (инсулин, тестостерон). В результате катаболизм доминирует над анаболизмом. Это проявляется увеличением интенсивности распада белков, образования мочевины, снижением синтеза белков, повышением концентрации глюкозы. Последнее обусловлено активацией гликогенолиза и глюконеоге-неза. Энергетическую ценность образующейся в результате глюконеогенеза глю ■ козы иллюстрируют следующие реакции: 2 Лактат + 6 АТФ ► Глюкоза; Глюкоза ► 2 Лактат + 2 АТФ. Метаболизм жиров под влиянием оперативного вмешательства изменяется в меньшей степени. Степень этих отклонений зависит от эффективности анестезии: при использовании регионарных методов анестезии, предотвращающих поступление ноцицептивной информации в централь- ■ ную нервную систему, она меньше. [ Непосредственному влиянию средств для ■ наркоза на метаболизм в печени посвяще- ны лишь единичные исследования. Так, оказалось, что фторотан нарушает потреб- ление кислорода в цикле синтеза мочеви- - ны, глюконеогенез, усвоение лактата, содер- i жащегося в плазме. При использовании - этого анестетика может повыситься концен- ■ трация молочной кислоты в крови. В экс- > периментальных исследованиях на куль- - турах клеток также выявлено, что фторо- ■ тан и энфлуран могут угнетать синтез бел- - ков в печеночной клетке. ^ 6.3.1. Состав и функция желчи. Желчные кислоты Желчь является одновременно и экскреторным, и секреторным продуктом печени. Экскреторный характер желчи подтверждается тем, что в ее состав входят вещества, которые в силу своей баластно-сти и даже токсичности подлежат удалению из организма. Характеристика желчи как секрета обусловлена тем, что она содержит вещества, участвующие в ряде физиологических процессов в кишках, которые способствуют расщеплению и всасыванию пищевых соединений. Ежесуточно в печени образуется приблизительно 10 мл желчи на 1 кг массы тела, в среднем у взрослого — около 600 мл. В желчевыводящих путях происходит активная реабсорбция электролитов (Na+, СГ, НСО3) и изоосмотическая пассивная реабсорбция воды. В результате образуется пузырная желчь, в 10 раз более концентрированная, чем печеночная, содержащая в качестве преобладающего катиона натрий, а в качестве доминирующих анионов — соли желчных кислот. Таким образом, желчный пузырь выполняет не только резерву арную функцию, высвобождая после приема пищи необходимую для пищеварения желчь, но и защитную. Высокая ос-молярность желчи предотвращает размножение в ней микроорганизмов из просвета кишки. Нарушение концентрирования желчи, дренирование желчных протоков, формирование билиодигестивных анастомозов может создавать условия для инфицирования желчи и развития ангиохолита. На оценке осмолярности желчи основан метод идентификации протоковой желчи при исследовании больного с подозрением на бил парный сепсис. Согласно данным Украинского центра интенсивной терапии сепсиса, в структуре так называемых «лихорадок неясного происхождения» частота встречаемости билиарно го сепсиса составляет 23,4 %. Дифференциальная диагностика и реализация этио-тропного обоснования выбора антибиотиков в таких случаях требует получения желчи, выделения из нее возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам. При этом для разграничения желчи из общего протока, желчного пузыря и внутрипеченочных протоков обычно используется метод Лопеса, в соответствии с которым вид желчи устанавливается на основе внешних признаков. Но такой подход в клинике часто не позволяет четко разграничить источник желчи. Поэтому с целью дифференциальной диагностики более обосновано разграничение вида желчи регистрацией ее осмолярности: осмо-лярность более 410 моем/л характерна для общего желчного протока (порция «А»), 360 — 400 моем/л — для желчного пузыря (порция «В»), 290 — 360 мосм/л — для внутрипеченочных ходов (порция «С»). Желчь состоит из желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов, воды (табл. 6.2). Из приведенных в таблице данных следует, что основным компонентом желчи являются желчные кислоты. В организме человека происходит образование четырех желчных кислот. Две из них называются первичными — это холевая и хенодезоксихолевая кислоты. Они синтезируются в печени из холестерина. При этом расходуется около 40 % холестерина, содержащегося в организме. Первичные желчные кислоты с желчью поступают в кишки, где при участии бактерий превращаются во вторичные — дез  оксихолевую и литохолевую. Часть вторичных желчных кислот подвергается всасыванию в кишках и повторно выделяется печенью. Таким образом, желчь содержит смесь первичных и вторичных желчных кислот. Они представлены натриевыми солями и конъюгированы с аминокислотами глицином и таурином. Конъюгация является важным механизмом, предотвращающим образование в желчных протоках осадка желчных кислот, а в просвете кишки — преждевременную абсорбцию желчных кислот в проксимальном отделе тонкой кишки и таким образом удерживающим желчные кислоты в просвете кишки в концентрациях, достаточных для осуществления переваривания и абсорбции жиров. Это обусловлено тем, что соли конъюгированных жирных кислот выпадают в осадок лишь при рН = 4,3 — 5,0, тогда как неконъюгированных — при рН = = 6,5 — 7,0. В то же время рН печеночной желчи в норме колеблется в пределах 7,3 — 7,7, пузырной — 6 — 7. В физиологических условиях в желчи и в просвете кишки рН = 4,3 — 5,0, в пределах которого происходит выпадение в осадок конъюгированных желчных кислот, не наблюдается. Если же в тонкой кишке происходит анормальная пролиферация бактериальной флоры, то может вести к деконъю-гации желчных кислот. Вследствие этого они быстро всасываются, что может привести к недостаточной для абсорбции жиров внутрипросветной концентрации желчных кислот и стеаторее. В норме большая часть желчных кислот не синтезируется вновь, а реабсорбирует-ся из кишок и доставляется в печень. При этом возможны два пути рециркуляции желчных кислот: 1. Портальный путь — вещества, абсорбированные из кишок, попадают в воротную вену и транспортируются в печень. Таким образом реабсорби-руется 98 % всосавшихся в кишках желчных кислот. 2. Экстрапортальный путь — всосавшиеся в кишках вещества по лимфатическим путям поступают в лимфатический проток, а затем — в верхнюю полую вену и разносятся током крови по всему организму. Из общего кровотока желчные кислоты захватываются печенью. В крови желчные кислоты связывают- ^ ло 90 — 95 % желчных кислот. Благодаря \ такой эффективности захвата гепатоцита- г ми уровень желчных кислот в перифери- г ческой крови крайне низок. Почечный ъ клиренс желчных кислот очень мал, по- ъ этому почти все желчные кислоты, попавшие в общий кровоток, возвращаются в печень. Низкий почечный клиренс желчных кислот почками отражает общую закономерность: чем более интенсивная связь вещества с белком, тем менее вероятен почечный клиренс соединения и тем необходимее участие печени в освобождении крови от такого химического вещества. В просвете кишки под влиянием желчных кислот происходит эмульгирование поступивших с питанием жиров. Желчные кислоты обволакивают жировые капли и, будучи поверхностно-активными веществами, уменьшают их поверхностное натяжение, способствуя тем самым расщеплению капелек на меньшие частицы, а также стабилизируют жировую эмульсию. Поскольку желчные кислоты растворимы в воде, они, соединяясь с липидами, повышают растворимость последних. Наконец, желчные кислоты активируют липазу поджелудочной железы. Липаза является белком и растворяется в воде, а так как жиры в воде не растворяются, то действие липазы на жиры происходит главным образом на их поверхности, т. е. на границе раздела фаз вода —жир. Таким образом, активируя липазу и создавая условия для ее нормального функционирования, желчные кислоты способствуют перевариванию и абсорбции жиров пищи и жирорастворимых витаминов. Уменьшение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологического процесса на каком-либо участке от гепатоцита до фа-терова соска называют холестазом. Его клинико-физиологические и патохимичес-кие последствия приведены на рис. 6.6. ^ Начальным элементом желчных путей является желчный каналец, контактирующий с гепатоцитом (рис. 6.7). Желчные канальцы впадают в дуктулы, называемые иногда холангиолами, или каналами Геринга. Дуктулы располагаются в основном в портальных зонах и впадают в междоль-ковые желчные протоки, которые первыми из желчных путей сопровождаются   веточками печеночной артерии и воротной вены и обнаруживаются в составе портальных триад. Междольковые протоки, сливаясь, формируют септальные протоки, которые, в свою очередь, образуют два главных печеночных протока, выходящих из правой и левой долей в области ворот печени. Гепатоцит представляет собой полярную секретирующую эпителиальную клетку. В его структуре выделяют базолатераль-ную и апикальную мембраны. Базолате-ральная мембрана обращена к синусоидам, поэтому ее иногда называют также синусоидальной, апикальная — в сторону желчного канальца, вследствие этого она еще называется канальцевой мембраной. Образование желчи включает захват гепатоцитом желчных кислот и других органических и неорганических ионов, транспорт их через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, синтез ряда соединений в гепатоците, транспорт синтезированных и захваченных веществ через цитоплазму и секрецию в желчный каналец. Процесс переноса соединений через апикальную мембрану сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. В образовании желчи участвуют такие структурно-функциональные образования гепатоцита:
5. Промежуточные филаменты, образующие сеть между внутриклеточными структурами. Разрыв промежуточных филамен-тов приводит к нарушению внутриклеточных транспортных процессов и облитерации просвета канальцев. Функции вышеназванных структурно-функциональных образований являются энергозависимыми процессами. Выделение таких образований важно, поскольку их поражения — главные звенья формирования внутрипеченочного холестаза (в отличие от внепеченочного холестаза при внутрипеченочном отсутствует обструкция магистральных желчных протоков). Так, повреждение базолатеральной и канальцевой мембран гепатоцита, внутриклеточных органелл развивается при холестатическом варианте вирусного и алкогольного гепатита. Некоторые лекарственные соединения, например аминазин, сульфаниламиды, нарушают активность микрофиламентов, что также обуславливает возникновение внутрипеченочного холестаза. Контакт гепатоцитов, отделяющий просвет канальцев от кровеносной системы печени, называют плотным контактом, целостность которого обеспечивается специализированными белками. Через плотные контакты между гепатоцитами по осмотическому градиенту могут перемещаться вода и электролиты, но крупные молекулы не проникают. Разрыв плотных контактов сопровождается попаданием в канальцы растворенных крупных молекул, а это приводит к потере осмотического градиента и развитию холестаза. При этом также может наблюдаться регургитация канальцевой желчи в синусоиды. 6.3.3. Желчеобразование С точки зрения механизмов формирования выделяют три фракции желчи, две из которых связаны с функцией гепатоцита.
В отдельных случаях нарушается выделение желчи и билирубина с желчью, но сохраняется выделение других фракций желчи. У таких пациентов желчь становится бесцветной (белая желчь) и напоминает слизистую желчь. ^ в критическом состоянии Сокращение желчного пузыря находится под холинергическим и гуморальным контролем. Раздражение блуждающего нерва вызывает расслабление сфинктера Одди и сокращение желчного пузыря. Гуморальная регуляция деятельности желчного пузыря связана с холецистокинином, выделяющимся в ответ на поступление в двенадцатиперстную кишку жира с пищей. Он вызывает сокращение желчного пузыря, усиливает секрецию жидкости и разведение желчи. Отсутствие поступления пищи в пищеварительный канал у больных в критическом состоянии, а также получающих полное парентеральное питание сопровождается холестазом, а в отдельных случаях может даже приводить к образованию желчных камней. Лекарственные вещества, которые оказывают влияние на вегетативную нервную систему, могут воздействовать и на моторику желчного пузыря. Так, атропин уменьшает его сократительную способность. К препаратам, вызывающим спазм сфинктера Одди, относятся наркотические анал-гетики. Особенно это характерно для морфина и меперидина. При этом влияние опиатов на сфинктер Одди потенцируется галотаном и энфлураном. Точное значение повышения давления в желчевыво-дящих путях неясно. Имеющиеся данные позволяют сделать вывод, что это клинически малозначимо. Спазм желчевыводя-щих путей, возникающий под влиянием наркотических аналгетиков, купируется полным антагонистом опиатных рецепторов налоксоном, частично эффективны глюкагон, нитроглицерин, атропин. Эти данные свидетельствуют, что механизм спазма сфинктера Одди лишь отчасти обусловлен влиянием препаратов на нервную систему. Предполагается также вклад гистаминолибераторного эффекта наркотических аналгетиков. Этим может объясняться то, что спазм сфинктера особенно характерен после применения морфина и меперидина, гистаминолибераторные свойства которых выражены больше, чем у других опиоидов. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям