Экстремальное состояние организма элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы “эскулап • С. Петербург • 1997 бк 52. 5 Е 69
|
|
Скачать 4.25 Mb.
|
Причины летальных исходов в зависимости от сроков после тяжелой сочетанной травмы
Представляет интерес, что сходное распределение в зависимости от причин летального исхода наблюдается и у раненых, о чем свидетельствует ретроспективный анализ 978 историй болезни раненых. получивших сочетанные по локализации боевые повреждения во время войны в Афганистане (табл. 2.7). Это свидетельствует о существовании универсальных закономерностей развития патологического процесса и о нецелесообразности специального выделения такой клинической категории, как раневая болезнь.  Рис. 2. 1. Причины летальных исходов в зависимости от сроков постэкстремального периода. По вертикали — частота летальных исходов ( %); с — сутки. Табл. 2.7 Причины летальных исходов при сочетанных огнестрельных ранениях в зависимости от сроков после ранения
Наблюдения за выжившими пациентами с тяжелой сочетанной травмой подтверждают представленную периодизацию, основанную на причинах летальных исходов. При этом выявляется и четвертый период — период выздоровления, который нередко затягивается на несколько месяцев или даже лет. Периоду выздоровления свойственны свои специальные проявления, такие как дистрофия, астенизация, снижение резистентности к неблагоприятным внешним воздействиям. Таким образом, при тяжелой сочетанной травме вырисовывается достаточно определенная динамика клинических проявлений патологического процесса и отчетливо обозначается характер угрожающих осложнений для каждого из последовательных периодов. Это дает возможность определить травматическую болезнь как клиническую категорию и как научную проблему, подлежащую специальному целенаправленному изучению в интересах лечебной практики. Итак, травматическая болезнь — это. конечно же, не отдельная нозологическая форма. Нозологической формой является тяжелая сочетанная травма, обусловившая развитие травматического шока. Концепция травматической болезни — это клиническая концепция, устанавливающая главные закономерности причинно-следственных отношений между характером травмы и особенностями острого ее периода (травматического шока), с одной стороны, и особенностями клинического течения после выведения пострадавшего (или раненого) из шока — с другой. Научная проблема состоит в изучении ключевых патогенетических механизмов, от которых зависят стадийность (смена периодов) травматической болезни и различия в степени риска характерных для каждого из периодов осложнении. В случае успеха научных изысканий открывается перспектива управления патологическим процессом путем проведения превентивных лечебных мероприятий. Особое значение концепция травматической болезни и вытекающие из нее практические рекомендации имеют для лечения сочетанной по локализации травмы, то есть в случае одновременного повреждения двух или более анатомических областей тела. В этом случае особого внимания заслуживает тот факт, что роль ведущего патогенетического фактора приобретает не морфологический компонент повреждения, а совокупный функциональный ущерб, понесенный вследствие взаимного отягощения повреждений. Приоритетная роль функционального компонента в патогенезе сочетанной травмы создает более благоприятные перспективы разработки эффективной лечебной тактики, чем в случае аналогичной по тяжести, но изолированной травмы, где прогноз зависит главным образом от обратимости или необратимости анатомических повреждений [17, 94]. Не вызывает сомнений, что определяющее значение в развитии травматической болезни принадлежит постшоковому периоду. Здесь впервые в полной мере проявляется общий функциональный ущерб, связанный с перенесенным шоком, формируются пока еще скрытые пусковые механизмы прогрессирующей функциональной декомпенсации различных органов и систем, реализующиеся в развитии ранних и поздних осложнений [51, 60, 73, 75, 76). Несомненно также, что нарушения в этот период зависят от истощения внутреннего термодинамического потенциала организма, а также от возрастания энергетической неравновесности и разбалансировки глубинных метаболических процессов, составляющих основу долговременной адаптации. В период травматического шока действуют генетически детерминированные чрезвычайно энергоемкие механизмы срочной адаптации [9, 57). Срок их действия обычно ограничивается 12—48 часами. Затем или внутренние жизненные резервы организма истощаются, и тогда возникает прямая угроза гибели организма, или функциональная доминанта, а с нею и сохранившийся термодинамический потенциал переключаются на механизмы долговременной адаптации, без которых невозможно восстановление устойчивой жизнедеятельности (рис. 2.2).  Рис. 2.2. Схема переориентации основного функционального потенциала организма после тяжелой сочетанной травмы вначале — на механизмы срочной адаптации (I—2-е сутки) (кривая I), затем — на формирование и развитие механизмов устойчивой долговременной адаптации (3—21-е сутки при неосложненном течении) (кривая 2). ^ — функциональный потенциал. Естественно, что разбалансировка термодинамически неравновесных метаболических процессов, обеспечивающих восстановление стабильной жизнедеятельности, получает отражение в результатах долговременной адаптации, реализуясь в функциональной дезинтеграции систем и органов, в нарушениях иммуногенеза и трофических процессов. Это и определяет характер развивающихся ранних и поздних осложнений. Научная состоятельность клинической концепции травматической болезни убедительно подтверждается исследованием патобиохимических изменений, динамикой иммунологических показателей, а также показателей кислородного обмена организма при тяжелой сочетанной травме. Исследования в этих направлениях интенсивно проводятся на кафедре военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии. 2.4.2. Биохимия травматической болезни 2.4.2.1. Метаболизм и посттравматическая адаптация. Совершенно очевидно, что дальнейший прогресс в лечении пострадавших с тяжелыми механическими травмами невозможен без четкого представления о глубинных механизмах длительно протекающих патобиохимических процессов, вызванных тяжелыми повреждениями и их последствиями (кровопотерей, повреждением жизненно важных органов, эндотоксикозом и др.). Общим для всех механических травм является развитие посттравматической адаптационной реакции с характерной периодизацией: начальный период (1—2 сутки) — срочная, но несовершенная адаптация, следующий период — долговременная, более совершенная и устойчивая адаптация. Переход от срочной адаптации к долговременной представляет важный промежуточный период, в котором закладываются основы долговременной адаптации. Продолжительность переходного периода определяется тяжестью травмы, клиническим состоянием пострадавших, характером течения травматической болезни [32]. Срочная адаптация реализуется мгновенно путем включения стресс-реакции. Она протекает на пределе возможностей и сопровождается мобилизацией энергетических ресурсов организма за счет перераспределения их в интересах органов и тканей главных функциональных систем адаптации — ЦНС, системы дыхания и кровообращения. Потенцируется работа функциональных систем адаптации путем активации процессов перекисного окисления липидов в клеточных мембранах этих органов [27]. В периоде срочной адаптации и частично в переходном периоде посттравматической адаптационной реакции преобладают катаболические процессы. При этом основным эндогенным источником энергии, помимо жиров, являются мышечные белки (около 20 %) [105]. Увеличение распада белков скелетных мышц тесно связано с процессами глюконеогенеза, урогенеза, а также с усилением белкового синтеза в печени, слизистой оболочке кишечника, костном мозгу, лейкоцитах [б, 9. 26, 37, 47]. Факторами активации синтеза белков являются инсулин и цитоплазматический лейцин. Поскольку в организме не имеется протеинового запаса, то получение энергии посредством белкового катаболизма не может считаться экономичным. Известно, что ряд органов и тканей (ЦНС, клетки крови, лимфатическая система, эпителий клубочков и др.) являются абсолютно глюкозозависимыми и одновременно абсолютно инсулинзависимыми. Покрытие их потребности в глюкозе происходит за счет новообразования глюкозы (глюконеогенеза) в печени из эндогенных продуктов распада глюкозы, глицерина и в 50—60 % — из аминокислот различных протеинов. Гормональная регуляция глюконеогенеза фиксирована именно на этом органе. В то же время способность печени утилизировать глюкозу полностью блокируется. Основываясь на этом свойстве печени и в целях экономии эндогенного протеина некоторые авторы [61] предлагают в качестве субстратов для глюконеогенеза использовать хорошо усваиваемые печенью соединения ксилита или сорбита с обязательным добавлением инсулина. В периоде срочной адаптации повышена усвояемость жира из жировых депо. Активация липолиза ведет к образованию глицерина и свободных жирных кислот (СЖК) — донаторов энергии для скелетных и сердечной мышц, висцеральных органов, в том числе печени. Использование СЖК сопряжено с повышенным потреблением кислорода. При его дефиците утилизация СЖК нарушается, происходит их накопление, инициирующее ряд патологических процессов: жировое перерождение печени, повреждение клеточных мембран. жировую эмболию и др. Введение малых доз инсулина и больших количеств глюкозы в этих условиях может явиться эффективной, тормозящей липолиз и протеолиз мерой. Таким образом, эволюционно сформированная, направленная на выживание организма в экстремальных условиях реакция срочной адаптации реализуется в приоритете энергетического обмена над пластическим, катаболизма над анаболизмом. Условия наибольшего энергетического обеспечения этого периода могут считаться при сочетанной травме наиболее благоприятными для выполнения необходимых хирургических вмешательств при адекватном анестезиологическом пособии, предотвращающем срыв адаптационных механизмов. Такое мнение подтверждается тем, что первые клинические проявления осложненного течения травматической болезни возникают, как правило, не в периоде срочной адаптации (1—2 сутки), а позже — в промежуточном периоде адаптационной реакции (с 3 суток после травмы). Структурная основа долговременной саморегулируемой адаптации формируется при ведущей роли катехоламинов и глюкокортикоидов, соотношения инсулина и глюкагона. Этот период характеризуется более экономной реакцией организма, направленной на поддержание функций, снижением активности стресс-рилизинг систем, катаболических процессов и, напротив, активацией анаболических механизмов. Степень выраженности стресс-реакции, сроки формирования долговременной адаптации (так называемая цена адаптации) определяются характером травмы, ее тяжестью. Так. возникающие уже в первые часы после травмы биохимические и иммунные изменения более значительно выражены при сочетанных травмах с нетяжелыми черепно-мозговыми повреждениями. Об этом свидетельствуют повышение в плазме крови уровня кортизола на 130 % относительно верхней границы нормы и на 100 % относительно данных, полученных при изолированных травмах; увеличение активности аспартатамино-трансферазы на 327 %, аланинаминотраферазы на 170 % по сравнению с нормой и на 230 % и 30 % соответственно по сравнению с показателями активности аминотрансфераз при изолированных повреждениях. Обращает на себя внимание то, что катаболизм тканевых белков. а также нарушение белкового синтеза, отмечавшиеся у всех пострадавших. усиливались с увеличением тяжести травмы. Наиболее низкий уровень общего белка и альбуминов и, напротив, более высокая концентрация небелкового азота в крови определялись в первые двое суток при тяжелых (ВПХ-П 1—12 баллов) и крайне тяжелых (ВПХ-П > 13 баллов) повреждениях. В последующем, независимо от тяжести повреждения, происходило снижение напряжения гормональной и метаболической активности до ее нормализации-при изолированных травмах и при сочетанных травмах средней степени тяжести (ВПХ-П < 0.9 баллов) — на 7 сутки, при травмах тяжелых и крайне тяжелых — на 10—15 сутки травматической болезни. У пострадавших с сочетанными травмами отмечалась более выраженная интенсивность перекисного окисления липидов. На фоне пролонгированного резкого снижения общей антиокислительной активности крови и ее отдельных звеньев — небелковых SH-групп. церулоплазина, активности супероксиддисмутазы. Лимитирующих процессы ПОЛ. определялось значительное повышение активности мембранной фосфолипазы, содержания малонового диальдегида (МДА) диеновых конъюгат, особенно при тяжелых и крайне тяжелых травмах. Так. при травмах средней тяжести (ВПХ-ГКО.9 баллов) содержание SH-групп спустя 1—2 часа после травмы составляло 60 % от нормальной величины, в первые сутки — 30 %. при крайне тяжелых травмах (ВПХ-П>13 баллов) — соответственно 11 и 5 %. Обращало на себя внимание и то, что при отчетливом увеличении активности тех компонентов антиокислительной системы, которые обеспечивают разрушение образующихся перекисей — протопорфирина IX (в 2 раза) и каталазы (в 15 раз), чаще определялось благоприятное течение травматической болезни. При менее значительном увеличении их уровня отмечались различные осложнения, а при резком снижении до величин, соответствующих нижней границе нормы, — летальный исход. Снижение емкости антиоксидантной системы (АОС) резко пролонгировало усиление посттравматической интенсификации ПОЛ. Только к 21—30 суткам показатели ПОЛ и АОС нормализовались, за исключением МДА, содержание которого, даже спустя 1.5 года после выписки, оставалось на уровне, в 1.5 раза превышающем нормальный (р<0.05). В эти же сроки у пострадавших отмечался иммунодефицит и у 40 % из них диагностировали различные осложнения. Применение антиоксидантов. в том числе тиоловых. в лечении пострадавших снижало выраженность посттравматических иммунных расстройств. Глубина и продолжительность метаболических и иммунных нарушений при тяжелой сочетанной травме тесно связаны с тяжестью шока и длительностью неустраненной гиповолемии. Иными словами, на метаболизм и состояние функциональных систем оказывают влияние не только тяжесть самого повреждения и объем кровопотери, но и последствия гипоперфузии тканей — гипоксия, вторичные нарушения метаболизма, высвобождение гуморальных и клеточных медиаторов травмы, то есть все то, что в итоге определяет тяжесть клинического состояния пострадавшего в первые часы после травмы. Так, при компенсированном состоянии (ВПХ-СП 12—20 баллов), при шоке I—II степени, при относительно быстрой стабилизации гемодинамики с помощью инфузионной терапии наблюдались умеренные биохимические и выраженные иммунные изменения. В первые двое суток уровень АКТГ в крови в 2 раза, а кортизола в 1.2 раза превышал нормальные значения, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) увеличивалась на 193 %. Содержание общего белка в течение 7 суток составляло 84—86 % от средней величины нормы. Число лимфоцитов было снижено на 68 %, Т-лимфоцитов — на 77 %. Если осложнения не развивались, то к 10—15 суткам определялась нормализация большинства показателей. Следует отметить, что компенсированное состояние у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой при поступлении наблюдалось не чаще 14 %, в основном диагностировали субкомпенсированное (60 %) или декомпенсированное (26 %) состояние. При субкомпенсированном состоянии (ВПХ-СП 21—30 баллов), относительной стабилизации жизненно важных функций и основных параметров гомеостаза изменения гормонального уровня, метаболизма и иммунологической активности были идентичны изменениям, определяемым при компенсированном состоянии. Однако имелось отличие, заключавшееся в большей выраженности стресс-реакции (повышение концентрации глюкозы на 60 %, активности ACT — на 250 %) и продолжительности возникших нарушений. При декомпенсированном состоянии (ВПХ-СП 30 баллов), шоке III—IV степени, нестабильности жизненно важных функций и основных параметров гомеостаза, когда нестабильность гемодинамики удерживалась в течение 1—2 суток, уровень АКТГ в крови в 3.3 раза, а кортизола — в 7.7 раза превышал нормальные значения и соответственно в 1.3 и 6.3 раза — концентрации АКТГ и кортизола, определяемые при компенсированном состоянии. Отмечалось значительное (278 %) повышение активности ACT. резкое (на 40 %) снижение содержания общего белка. Даже спустя 10 суток от момента травмы уровень белка составлял не более 80 % от средней величины нормы. При декомпенсированном состоянии биохимические нарушения и иммунодепрессия имели пролонгированный характер, что оказывало значительное влияние на клиническое течение и исход травматической болезни. Так, у 75 % пострадавших с декомпенсированным состоянием при поступлении в последующем отмечались осложнения, в 50 % случаев приведшие к летальному исходу (при компенсированном состоянии эти показатели составили соответственно 34 и 3.5 %). Таким образом, динамика посттравматических изменений эндокринной системы и метаболизма, а также сроки наступления нормализации показателей этих систем свидетельствуют о том, что адаптационная реакция, развивающаяся после тяжелых сочетанных травм, резко отличается степенью напряжения и продолжительностью периодов: срочная адаптация — I—2-е сутки (при изолированной травме также I—2-е сутки); промежуточный период — 3—10-е сутки (при изолированной травме 3—6-е сутки): долговременная адаптация — с 11 суток (при изолированной травме — с 7 суток). Чрезмерное напряжение адаптационных механизмов создает предпосылки для неблагоприятного течения травматической болезни. В этой связи снижение цены адаптации при тяжелых сочетанных травмах — важнейшая проблема хирургии повреждения сегодня. Активное управление адаптационными процессами, повышение их эффективности невозможны без знания механизмов регулирования жизненноважных функциональных систем организма, взаимоотношений адаптационных и патологических посттравматических реакций. В последние годы [3, 42] резко повысился интерес к структуре и функциям естественно встречающихся в организме низко- и среднемолекулярных пептидов — сильно- и быстродействующих нейрогуморальных регуляторов адаптационных процессов (тиролиберина, фрагментов адренокортикотропного гормона — АКТГ^, АКТГ4.ю. ко-кальцигенина, вазопрессина, энкефалина, эндорфина и др.). При тяжелой механической травме изучению олигопептидов в отечественной литературе придают большое значение, однако их роль рассматривают односторонне — с позиций участия в эндогенной интоксикации: при этом, в определении молекул средней массы применяют спектрофотометричесий метод, не позволяющий проведение их идентификации. Нами впервые произведен масс-спектральный анализ молекул средней массы (300—1050 Да) у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в динамике травматической болезни. С этой целью был использован экспериментальный масс-спектрометр, разработанный в НИИ аналитического приборостроения Российской академии наук. Результаты исследований позволили установить, что в крови пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отличие от здоровых людей в первые четверо суток после травмы не определяются пептиды с молекулярными массами 320—345, 471—490, 611—630, 671-690, 751-790 Да. Некоторые пептиды (391-430. 451-470. 491-510. 551—570, 630—650, 691—730 Да) определяются только на вторые или третьи сутки. Вместе с тем пептиды с молекулярными массами 731—750. 931—950, 1031—1050 Да, отсутствуя у здоровых людей, отмечаются только у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Другой особенностью масс-спектрограмм при тяжелой сочетанной травме являлось повышение в период стресс—реакции (по отношению к норме) уровня в крови как общих пептидов (на 38—33 %), так и отдельных пептидных соединений. На третьи-четвертые сутки после травмы уровень общих пептидов соответствовал нормальным значениям. Анализ изменений пептидного состава в зависимости от тяжести повреждений показал, что содержание пептидов с м.м. 300—800 Да при нетяжелых повреждениях (ВПХ-ГКО.9 баллов) не отличался от нормы. При тяжелых травмах (ВПХ-П 1—12 баллов) их уровень примерно в 3 раза превышал нормальные значения. Обращало на себя внимание то. что при крайне тяжелых повреждениях (ВПХ-П>18 баллов) повышение уровня пептидов с м.м. 300—800 Да менее выражено—в 1.5 раза по отношению к норме. Напротив, содержание пептидов с м.м. 801—1050 Да более значительно у пострадавших с крайне тяжелыми повреждениями — в 2 раза больше нормы и в 4 раза больше данных, определяемых при травмах (ВПХ-ГК12 баллов), при которых их уровень ниже нормального. Следовательно, при нетяжелых и тяжелых травмах резко увеличивается концентрация веществ с м.м. 300—800. при крайне тяжелых — 801—1050 Да. По мнению В.А.Неговского и И.О.Закс [31]. Е. Gersmeyer и W. Huer [77]. накопление пептидов с м.м. свыше 800 Да ведет к возникновению эндогенной интоксикации вследствие развития кардиодепрессивного эффекта, угнетения микроциркуляции в различных органах, снижения активности ретикулоэндотелиальной системы, прямого повреждения купферовских клеток печени, снижения уровня сурфактанта и в этой связи — спадения легочных альвеол. Исходя из этих представлений. можно предположить, что при сочетанной травме (ВПХ-П>13 баллов) уже в шоковом периоде создаются предпосылки для возникновения раннего эндотоксикоза, инициирующего развитие тяжелых посттравматических осложнений. Напомним, что при крайне тяжелых сочетанных травмах частота развития пневмоний и летальных исходов превышает 60 %. Изучение масс-спектра пептидов в зависимости от клинического течение показало, что при неосложненном течении и благоприятном исходе травматической болезни количество молекул с м.м. 300—800 Да более чем в 2 раза превышало содержание их при развившихся осложнениях и летальном исходе. Известно, что группу соединений в этом диапазоне масс составляют гормоны коры надпочечников, циклические нуклеотиды, антиоксиданты (восстановленный глутатион, токоферол). ряд биоэнергетических соединений. Следовательно, можно считать, что нарушения в содержании пептидов с м.м. 300—800 Да свидетельствуют об энергетической недостаточности и дефиците антиоксидантной активности, составляющих основу дальнейшего развития посттравматических осложнений и необратимых патологических состояний. Таким образом, чрезмерное напряжение реакции срочной адаптации. происходящей на фоне нарушенной функции кровообращения и газообмена и проявляющейся резко выраженной эндокринной и метаболитической активностью, катаболитической реакцией при тяжелых сочетанных травмах, сопровождается снижением общего количества молекул с массой 300—800 Да и даже исчезновением из русла крови ряда имеющихся в норме пептидных соединений. Одновременно происходит накопление молекул с массой 801—1050 Да и в том числе отсутствующих у здоровых людей с массой 931—959 и 1031—1050 Да. На основании полученных данных можно предположить, что соединения с молекулярной массой 300—800 Да являются одним из важных звеньев регуляторных механизмов посттравматических адаптационных процессов. С увеличением тяжести повреждений происходит “аварийная” переориентация управления адаптационными реакциями. При этом включаются среднемолекулярные регуляторы (м.м. 801—1050 Да), активация которых может достичь такой степени, что они, индуцируя каскад патологических реакций, становятся носителями и стимуляторами эндотоксикоза. Представленный peгуляторный механизм может расцениваться как один из ключевых моментов патогенеза травматической болезни, формирующий ее патологическую программу. Следует отметить, что представленные биохимические изменения относятся исключительно к больным с тяжелыми сочетанными травмами без черепно-мозговых травм или с нетяжелыми повреждениями черепа и головного мозга. При сочетании механической травмы с тяжелыми повреждениями черепа и головного мозга стресс-реакция в первые часы после травмы не наблюдается. Этот факт можно объяснить повреждением стволовых структур головного мозга и в первую очередь гипоталамуса — центра регуляции вегетативных функций и метаболизма. Адекватные лечебные мероприятия, обязательно включающие остановку внутричерепного и внутримозгового кровотечения, декомпрессию головного мозга, способствуют формированию адаптационной реакции со всеми характерными для постагрессивных реакций тяжелых сочетанных травм признаками. 2.4.2.2. Биохимия общей воспалительной реакции при тяжелой сочетанной травме. Сразу же после травмы и гипоперфузии тканей в крови появляются вещества пептидной природы, по своей структуре и функциям относящиеся преимущественно к медиаторам воспаления [55, 56, 93]. Благодаря свойству являться (наряду с катехоламинами) основными регуляторами микроциркуляции медиаторы воспаления причисляются к медиаторам шока. Появившиеся медиаторы в свою очередь вызывают высвобождение и активацию других медиаторов и совместно определяют характер патофизиологических процессов не только в остром периоде, но и в последующих периодах травматической болезни [63, 65, 69, 89, 98]. Высвобождение медиаторов воспаления происходит в результате активирования гуморальной и клеточных систем. Триггерный механизм гуморальной активации не известен. Клеточное активирование происходит чаще всего через гуморальную систему, однако может также осуществляться при непосредственном клеточном взаимодействии: тромбоциты—ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты) или ПЯЛ-макрофаги [62. 85]. Гуморальная основа медиаторов воспаления представлена тремя системами: системой комплемента, системой свертывания крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системой. Каждая из этих систем через свои активированные компоненты может стимулировать не только две другие, но и инициировать метаболизм арахидоноваой кислоты, продукты которого составляют мощную систему медиаторов [90]. Все системы образуют хемотаксические факторы для полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, которым отводят ведущую роль в патогенезе полиорганной недостаточности [70. 72]. ^ Активирование системы комплемента происходит в механически поврежденных или ишемизированных тканях альтернативным путем. Этот путь приводит к образованию СЗа- и С5а-фрагментов, обладающих важными биологическими свойствами. Особого внимания заслуживают их анафилатоксические свойства. Анафилатоксины СЗа, С5а. повышая проницаемость сосудистой стенки и выделяя хемотаксические факторы, вызывают диапедез и передвижение ПЯЛ непосредственно в места повреждения. Обладая свойствами лизосомального рилизинг-фактора, С5а-фрагмент стимулирует оксидантный обмен в ПЯЛ, тем самым вызывая дегрануляцию лизосом и высвобождение лизосомальных протеиназ — активных медиаторов воспаления. Таким образом, в очаге повреждения формируется клеточная инфильтрация тканей со значительным воспалительным процессом. Эти механизмы воспаления в случае их функциональной избыточности составляют основу посттравматического респираторного дистресс-синдрома у взрослых [87. 88, 96, 98]. В физиологических условиях 98 % молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению с образованием Н2О в митохондриях в биохимическом процессе, связанном с генерацией АТФ: 02 + 4е- + 4Н+ = 2Н2O. 1—2 % от общего количества потребляемого 02 подвергается последовательному одновалентному восстановлению с образованием так называемых свободнорадикальных соединений, то есть соединений, имеющих неспаренный электрон. В этом процессе молекулярный О, восстанавливается сначала в супероксидный анион-радикал О2-, который затем может превращаться в Н2О2. Последующее одновалентное восстановление Н2О2 приводит к образованию гидроксильного радикала -ОН и Н2О. На заключительном этапе последовательного одновалентного восстановления кислорода -ОН присоединяет протон и превращается в Н2О (104). Образующиеся в процессе одновалентного восстановления радикальные (О2-, -ОН) и нерадикальные (Н2О2) соединения представляют собой реакционно-способные активированные формы О2. В нормальных условиях жизнедеятельности активированные формы кислорода необходимы как обязательные компоненты реакций синтеза катехоламинов и простагландинов и воспалительной реакции организма. Однако избыточное образование их ведет к функциональным и структурным нарушениям клетки. Для зашиты клеток от неблагоприятного воздействия активированных форм 02 существует система их инактивации: ферментная (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, пероксидазы) и неферментная (восстановленный глутатион, витамин С, витамин Е и другие токоферолы, таурин, белки, содержащие ионы металлов переменной валентности, — трансферрин, церулоплазмин и альбумин, а также высокомолекулярные гликопротеины слизистой оболочки трахеобронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта [83, 86]. Некомпенсированная антиоксидантной системой генерация активированных форм О2 может оказывать повреждающее действие на эндотелий и базальную мембрану сосудов непосредственно или опосредованно через инактивацию антиоксидантных систем и, таким образом, на активацию перекисного окисления липидов в клеточной мембране [82]. ^ Типичным примером воздействия радикалов на клеточную мембрану является индуцирование метаболизма арахидоновой кислоты посредством активации мембранной фосфолипазы А. Метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется двумя путями: липоксигеназным и циклооксигеназным. Метаболиты липоксигеназного пути — лейкотриены А4, В4, С4, D4 образуются главным образом в лейкоцитах и тромбоцитах и представляют собой короткоживущие соединения с полупериодом жизни, исчисляемым секундами [98]. Они обладают хемотаксическими свойствами (LB4), повышают проницаемость капилляров (ILB4—LD4), вызывают вазо- и бронхоконстрикцию (TC4—TD4). При гипоксии оказывают токсическое действие на печень — место их метаболической инактивации. По характеру патофизиологических свойств лейкотриены относят к медиаторам шока и связывают их появление с его необратимостью [84, 98]. Центральное место в циклооксигеназном обмене арахидоновой кислоты принадлежит простагландиновой эндоперекиси PGG2, образующейся под действием циклоокигеназы. В лабилизированных тромбоцитах под действием активированной микросомальной тромбоксан-синтетазы PGG2 превращается в тромбоксан А2 — вазоконстриктор и мощный индуктор агрегации тромбоцитов. В сосудистом эндотелии под действием активированной специфической простациклинсинтетазы PGG2 метаболизирует с образованием простациклина PGI2 — вазодилататора и мощного ингибитора агрегации тромбоцитов. При нормальном гемостазе активность этих противоположных по действию процессов уравновешивается простациклинсинтетазой сосудистого эндотелия. При механическом, особенно гипоксическом, повреждении сосудистого эндотелия активность простациклинсинтетазы становится недостаточной. В этих условиях преобладает активность тромбоксансинтетазы и связанные с этим образование тромбоксана А2, агрегация тромбоцитов, тромбоз и спазм сосудов, то есть все типичные симптомы воспаления. Совершенно очевидно, что соотношение простациклин/тромбоксан А, имеет важное значение для нормального функционирования гемокоагуляционной системы. В процессе метаболизма простагландиновых эндоперекисей PGG, высвобождаются также гидропероксипростагландины РСЕ2, PGI2, PGD2, образующие свободные радикалы с центральным атомом кислорода. Свободные радикалы типа “гидроперокси” считают дополнительными факторами воспаления, вызывающими агрегацию тромбоцитов [5], значительное повреждение клеточных мембран, в том числе лизосомальных, высвобождение лизосомальных ферментов. Неспецифическим, но хорошо измеряемым побочным продуктом этого процесса является малоновый диальдегид. Высвобождение вазоактивных веществ, таких как тромбоксан А2. эндоперекиси, лейкотриены из активированных тромбоцитов и ПЯЛ приводит к ранней вазоконстрикции в легочном периферическом кровотоке, повышению легочного сосудистого сопротивления — начинающемуся респираторному дистресс-синдрому [107]. ^ Тотчас же после травмы в крови отмечается значительное повышение калликреин-кининовой активности, находящееся в прямой зависимости от величины кровопоте-ри, тяжести шока, тяжести повреждений мягких тканей [41, 97]. Активация калликреин-кининовой системы приводит к потреблению кининогена, образованию кининов, снижению в крови емкости ингибиторов протеаз (альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антипротеазы, комплекса антитромбин-3-гепарина). Предполагают, что высокая концентрация кининов, повышая синтез глюкозы и ее утилизацию скелетными мышцами, макрофагами и разными тканями, способствует усилению энергетического обмена и тем самым реализует свою защитную функцию при травматическом шоке. В этой связи отмечаемое при рефракторном шоке резкое снижение уровня кининов в результате неконтролируемой активации калликреина (более чем в 20 раз выше нормальных величин) и полного потребления кининогена приводит к резистентности клеточных рецепторов к глюкозе и к необратимым нарушениям энергетического обмена. Такая концепция участия калликреин-кининовой системы в патогенезе травматического шока [97] потребовала пересмотра некоторых позиций шоковой терапии. А именно, применение препаратов, ограничивающих высвобождение кининов (ингибиторы протеаз). патогенетически оправдано лишь в ранней стадии шока, когда еще имеются достаточные запасы кининогена. В поздней стадии в результате истощения депо кининогена показаны препараты, не лимитирующие образование кининов, а инактивирующие и расщепляющие их. В постшоковом периоде с 3-х по 7-е сутки (период наибольшего риска для развития осложнений) отмечается повторное повышение активности калликреин-кининовой системы с последующей ее нормализацией к 21-м суткам (при неосложненном течении травматической болезни) [41, 47]. Как уже отмечалось, активирование калликреин-кининовой системы связано с активацией свертывания крови и фибринолиза, системы комплемента, метаболизма арахидоновой кислоты, с высвобождением из ПЯЛ неспецифических протеаз. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям