Механизмы нарушения цитокинопосредованной регуляции апоптоза эозинофилов при больших эозинофилиях крови
|
|
Скачать 1.52 Mb.
|
|
Глава 1. Обзор литературы. Роль нарушения апоптоза эозинофилов в механизмах развития больших эозинофилий крови |
^
1.1. Причины развития «больших эозинофилий крови». Общие представления о структуре, свойствах и функциях эозинофильных лейкоцитовОдним из часто встречаемых в клинике внутренних болезней гематологических синдромов является эозинофилия. По данным Л.Д. Гриншпун [1983], эозинофилия – это состояние, при котором уровень эозинофилов в крови достигает 5% и выше. Те состояния, при которых содержание эозинофилов в крови увеличивается более 15%, И.А. Кассирским и А.И. Воробьевым были названы «большими эозинофилиями крови» [Гриншпун Л.Д., Виноградова Ю.Е., 1983; Коровина Н.А. и соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2003; Егоров И.В., Котина Л.Н., 2004; Семенкова Е.Н. и соавт., 2004; Абдулкадыров К.М., 2006]. В литературе описаны эозинофилии аллергического, инфекционного, аутоиммунного, опухолевого генеза, а также идиопатические и ятрогенные, в том числе лекарственные [Анаев Э.Х., 2002; Коровина Н.А. и соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2003]. Наиболее частыми причинами эозинофилий аллергического генеза являются бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, крапивница, ангионевротический отек Квинке и др. [Фассахов Р. С. и соавт., 1992; Адаскевич В.П., Зыкова О.С., 1998; Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М., 1999]. Эозинофилии сопровождают паразитарные инвазии: описторхоз, токсокароз, эхинококкоз, аскаридоз, трихинеллез, анкилостомоз, шистосомоз [Адаскевич В.П., Зыкова О.С., 1998]. Этот феномен часто бывает первым признаком миграционной фазы развития гельминтов, свидетельствующим о наличии заболевания. Кроме того, эозинофилия встречается при таких инфекционных заболеваниях, как скарлатина, инфекционный мононуклеоз, стафилококковая инфекция и др. [Коровина Н.А. и соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2003; Абдулкадыров К.М., 2006]. Синдром эозинофилии зачастую выявляется у больных с заболеваниями сердца и сосудов, что вызывает трудности дифференциальной диагностики достаточно сложной группы заболеваний эндомиокарда и сосудов (системные васкулиты) [Чучалин А.Г., 2003]. Более редкими на сегодняшний день считаются эозинофилии аутоиммунного генеза (эозинофильный фасциит и миозит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный цистит, эндокардит Леффлера и др.) [Коровина Н.А. и соавт., 2002]. Эозинофилии, патогенез которых сопряжен с опухолевой пролиферацией эозинофилов, относятся к злокачественным. Так, эозинофильный миелолейкоз характеризуется бурным течением, лихорадкой, гепатоспленомегалией, лимфоаденопатией, геморрагическим синдромом; в крови выявляются эозинофильные миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Также эозинофилия может сопровождать ряд онкологических заболеваний: острые и хронические лейкозы, рак кожи, легких, носоглотки, аденокарцинома желудка, болезнь Ходжкина, лимфома и др. [Коровина Н.А. и соавт., 2002]. Кроме того, в гематологической практике встречается группа эозинофилий «неясного генеза» - идиопатические эозинофилии, которые характеризуются повышением количества эозинофилов в крови свыше 1500 в 1 мм3; продолжительностью более 6 месяцев, отсутствием известных причин, вызывающих эозинофилию (аллергические заболевания, паразитарные инвазии и др.), а также доминированием симптомов полиорганного поражения [Хорошко Н.Д. и соавт., 1997; Чучалин А.Г., 2003; Егоров И.В., Котина Л.Н., 2004; Семенкова Е.Н. и соавт., 2004; Абдулкадыров К.М., 2006]. Выраженное увеличение количества эозинофилов в крови может возникнуть при приеме некоторых лекарственных препаратов: наиболее часто гиперэозинофилию вызывают антибиотики, цитостатики, нестероидные противовоспалительные, а также психотропные препараты. При этом эозинофилия протекает бессимптомно и становится единственным проявлением гиперчувствительности к препарату [Анаев Э. Х., 2002]. Таблица 1 Заболевания, ассоциированные с эозинофилией крови [по данным Г.Д. Гриншпун, Ю.Е. Виноградовой, 1983; Э.Х. Анаева, 2002; А.Г. Чучалина, 2003; Н.М. Бережной и соавт., 2005; К.М.Абдулкадырова, 2006].
Как видно, спектр заболеваний, сопровождающихся развитием эозинофилий, весьма значителен (табл. 1). Важно отметить, что длительная гиперэозинофилия крови сопряжена с формированием тяжелых осложнений, обусловленных тем, что эозинофильный гранулоцит обладает высоким цитотоксическим потенциалом, реализуемым не только в отношении инородных субстанций, но и собственных тканей организма. К числу состояний, вызванных гиперэозинофилией, относятся васкулиты, эндо- и миокардит, фиброзирующий альвеолит, гепатит, поражение нервной системы, эрозивный гастродуоденит, тромбоэмболические осложнения [Абрамычев А.Н. и соавт., 1984; Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М., 1999; Мокеева Р.А., 2000; Озерецковская Н.Н., 2000; Чучалин А.Г., 2003; Семенкова Е.Н. и соавт., 2004; Куропатенко М.В., Желенина Л.А., 2005]. Говоря о возможных негативных последствиях больших эозинофилий крови, прежде всего необходимо остановиться на рассмотрении структурно-функциональных особенностей эозинофилов. Известно, что эозинофилы, как и другие полиморфноядерные лейкоциты, происходят из единой стволовой клетки костного мозга при регулирующей роли интерлейкина (IL)-2, IL-3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Было установлено, что основным фактором, вызывающим дифференцировку эозинофильных гранулоцитов, является IL-5, продуцируемый Тh-2 лимфоцитами и самими эозинофилами [Анаев Э.Х. и соавт., 1994; Беклемишев Н.Д., 1998; Palframan R.T. et al., 1998; Zangrilli J.G., 2002]. По данным литературы, продолжительность жизни эозинофилов составляет 10-12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3-4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 3-8 часов). В дальнейшем клетки покидают кровяное русло и мигрируют в ткани (кожа, слизистые оболочки дыхательного и желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей), являясь прежде всего, по данным ряда исследователей, тканевыми клетками: на один циркулирующий эозинофил приходится примерно 300 аналогичных клеток в костном мозге и от 100 до 300 - в других тканях [McEwen B.J., 1992; Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999; Коровина Н.А. и соавт., 2002; Абдулкадыров К.М., 2006]. Очевидно, что количество эозинофилов в крови зависит от интенсивности и скорости костно-мозгового эозинофилопоэза, скорости поступления зрелых эозинофилов из костного мозга в периферическую кровь, степени выраженности миграции эозинофильных гранулоцитов в ткани, длительности жизни и интенсивности разрушения эозинофилов крови. В настоящее время известно, что количество циркулирующих эозинофилов регулируется эндокринной и вегетативной нервной системами, которые обеспечивают колебания их суточного ритма. Так, симпатический отдел вегетативной нервной системы, гормоны щитовидной железы, инсулин, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды снижают численность эозинофилов в крови. В свою очередь действие парасимпатического отдела вегетативной нервной системы повышает число эозинофилов [Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999; Воробьев А.И., 2002; Коровина Н.А. и соавт., 2002]. Морфологически эозинофилы представляют собой зернистые лейкоциты, содержащие в протоплазме крупные гранулы, окрашивающиеся кислыми красками (эозином) в оранжево-розовый цвет. В нефиксированных неокрашенных препаратах эозинофилы выглядят округлыми клетками диаметром до 9 нм, в протоплазме которых визуализируются крупные гранулы; в фиксированных окрашенных мазках их диаметр приближается к 12 нм. Ядро эозинофильных лейкоцитов расположено эксцентрично, имеет кристаллоидную структуру и состоит из малого количества сегментов (иногда их число достигает 3-5). Вокруг ядра обнаруживается слегка базофильная цитоплазма, особенностью которой является наличие двух типов специфических гранул (больших и малых), имеющих красный или оранжевый цвет. Встречаются и неокрашенные L-гранулы, содержащие белки, фосфолипиды, гистамин, ферменты (оксидаза, пероксидаза, антигиалуронидаза) и микроэлементы [Анаев Э.Х. и соавт., 1994; Dvorak A.M., Weller P.F., 2000; Коровина Н.А. и соавт., 2002]. Современная наука рассматривает эозинофил как одну из ключевых клеток воспаления в связи с наличием кислороднезависимого, обусловленного действием белков больших и малых гранул, и кислородзависимого механизмов микробицидности. Последний опосредован активацией НАДФН-оксидазы и продукцией активных метаболитов кислорода. Следует подчеркнуть, что данные продукты не имеют специфичности в отношении чужеродных агентов и обладают способностью повреждать собственные клетки организма, особенно эпителий кишечника, легких и кожу. Активность НАДФН-оксидазы в эозинофилах существенно выше, чем в других фагоцитах. Это, по-видимому, обусловливает вклад эозинофильных гранулоцитов в механизмы повреждения собственных тканей организма при таких заболеваниях, как атопический дерматит, болезнь Крона, бронхиальная астма и ряд других [Фассахов Р.С. и соавт., 1992; Yagisawa M. et al., 1996] Известно, что большие гранулы содержат протеины, которые являются уникальными для эозинофилов (рис. 1). К ним относятся: большой основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин, ранее называемый эозинофильным протеином Х. Было показано, что в активированных эозинофилах число гранул значительно уменьшается и клетки часто вакуолизируются, становясь менее плотными, чем неактивированные эозинофилы [Hamann K.J. et al., 1991; Dvorak A.M., Weller P.F., 2000; Анаев Э.Х., 2002]. Среди компонентов гранул эозинофилов следует выделить большой основной протеин, составляющий до 55% от содержания белковых молекул и занимающий сердцевину кристаллоидов больших гранул. Большой основной протеин обладает сродством к анилиновым красителям, а также свойством полимеризации и агрегации, что обуславливает его цитотоксичность к различным типам животных клеток. Установлено, что этот белок обладает способностью нейтрализовать гепарин, повреждать личинки ряда паразитов, а также некоторые клетки организма [Ackerman S.J., 1983; Анаев Э.Х. и соавт., 1994; Адаскевич В.П., Зыкова О.С., 1998; Семенкова Е.Н. и соавт., 2004]. Другим важным компонентом больших гранул является эозинофильный катионный протеин, содержащий большое количество аргинина и цинка. Эозинофильный катионный белок известен своими токсическими свойствами в отношении паразитарных агентов (в 8-10 раз более активен, чем большой основной белок). Установлено, что он принимает активное участие в воспалительных реакциях, способен оказывать влияние на плазменный гемостаз через XII фактор свертывания и обладает повреждающим действием на эндотелий сосудов [Hamann K.J. et al., 1991; Воробьев А.И., 2002; Бережная Н.М. и соавт., 2005]. Не менее важным компонентом больших гранул является эозинофильная пероксидаза, представляющая собой высокоосновной белок (рН>11), встречающийся в виде мономеров с молекулярной массой 75 кДа и димеров с массой 150 кДа. Известно, что в присутствии Н2О2 и галогенов пероксидаза эозинофилов формирует с ними потенциальную цитотоксическую систему, эффективную против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, опухолевых клеток, действие которой, вероятно, опосредовано через образование гипогалогеновой кислоты [Thomas E.L. et al., 1995]. Следует отметить, что эозинофильная пероксидаза может индуцировать дегрануляцию тучных клеток, инактивировать лейкотриены [Henderson W.R. et al., 1982]. Пероксидаза способна привлекать макрофаги для более эффективного уничтожения микроорганизмов и связываться с поверхностью неопластических клеток, делая их восприимчивыми к опосредованному макрофагами цитолизу [Фассахов Р.С. и соавт., 1992; Анаев Э.Х. и соавт., 1994]. Содержащийся в эозинофилах нейротоксин способен вызывать неврологические нарушения с поражением мозжечка, моста и спинного мозга при инъекции в ликвор или головной мозг кроликов или морских свинок [Ackerman S.J., 1983; Анаев Э.Х., 1994]. Его токсическое действие в отношении макроорганизма в наибольшей степени проявляется при гиперэозинофилиях [Воробьев А.И., 2002]. Как уже упоминалось ранее, в эозинофилах присутствуют малые гранулы, содержащие кислую фосфатазу и арилсульфатазу В, инактивирующие субстанции анафилаксии и уменьшающие выраженность реакции немедленной гиперчувствительности; фосфолипазу D, нейтрализующую литический фактор активации тромбоцитов и снижающую способность тромбоцитов к дегрануляции; лизофосфолипазу, определяющуюся в тканях и жидкостях в местах воспаления, в том числе в больших количествах в кристаллах Шарко-Лейдена; коллагеназу, разрушающе воздействующую на I и III типы коллагена, которых особенно много в легочной ткани [Фассахов Р.С. и соавт., 1992; Адаскевич В.П., Зыкова О.С., 1998; Воробьев А.И., 2002; Бережная Н.М. и соавт., 2005].  Рис 1. Медиаторы эозинофильных гранулоцитов [по данным М.А. Giembycz, М.А. Lindsay; 1999, А.И. Воробьева, 2002; Н.М. Бережной, 2005]. Было показано, что ряд медиаторов синтезируются эозинофилами из мембранных фосфолипидов при активации клетки. Наиболее значимыми из них являются лейкотриен (LT) С4 и фактор активации тромбоцитов (PAF). Известно, что LTС4 и PAF являются сильнейшими бронхоконстрикторами, а последний, помимо этого, обладает выраженной хемотаксической активностью по отношению к эозинофильным лейкоцитам [Agrawal D.K. et al., 1992; Анаев Э.Х.. и соавт., 1994; Беклемишев Н.Д., 1998; Семенкова Е.Н. и соавт., 2004]. Как уже было сказано выше, цитотоксическая активность компонентов эозинофильных гранул может быть реализована не только в отношении различных чужеродных агентов, но и собственных структур организма. Установлено, что эозинофильные белки обладают некоторой избирательностью воздействия на те или иные клетки и ткани. Так, большой основной протеин реализует цитолитическую активность в отношении эпителия трахей, почек, слизистых желудочно-кишечного тракта, нейротоксин и эозинофильный катионный протеин поражают структуры нервной системы, а эозинофильная пероксидаза – бронхолегочной системы [Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М., 1999]. Установлено, что мембрана эозинофилов несет различные антигенные структуры: СD13, СD33, свойственные гранулоцитарному ростку; молекулы, определяющие способность к адгезии и взаимодействие с другими клетками, в частности СD11b, СD44, СD69; различные интегрины; рецепторы для активированных компонентов комплемента (СЗb, СЗd, С4); ряд молекул, обеспечивающих активацию эозинофильных гранулоцитов (CD28L, CD69); рецепторы для гистамина (Н1 и Н2), простагландинов, хемокинов семейства СС [Гриншпун Л.Д., Виноградова Ю.Е., 1983; Ember J.A., Hugli T.E., 1997; Воробьев А.И., 2002]. С помощью проточной цитофлуорометрии на эозинофилах определена экспрессия рецепторов для IL-3, IL-5 и GМ-СSF, обнаружена молекула СD95 (FasR) [Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999]. Особое внимание среди вышеперечисленных структур привлекает СD69 - маркер активации, определяемый не только на эозинофилах, но и на гранулоцитах, а также лимфоцитах. Количество СD69 на эозинофилах увеличивается при аллергической патологии, бактериальном воспалении и др. [Nishikawa K. et al., 1992]. Экспресия СD11b/СD18 (α- и β-цепей интегрина Мас-1) и СD66b, согласно имеющимся данным, увеличивается при воспалительных процессах. Установлено, что экспрессия на эозинофилах костимуляторной молекулы СD28-лиганд (СD28L) необходима в качестве второго контрольного сигнала для оптимальной активации эозинофила при взаимодействии с СD4+-лимфоцитами. Благодаря этому сигналу увеличивается секреция эозинофилами медиаторов IL-2 и IFNγ [Воробьев А.И., 2002]. Неизменный интерес вызывают рецепторы для иммуноглобулинов и иммунных комплексов, а точнее - рецепторы к Fc-фрагменту IgG и IgE. Следует отметить, что эозинофильные лейкоциты презентируют не только низкоаффинный FcεRII, но и высокоаффинный FcεRI [Abdelilah S.G. et al., 1998]. В дальнейшем выяснилось, что число FcεRI на мембране эозинофилов незначительно (он в основном представлен внутриклеточно). При активации этого рецептора резко увеличивается цитотоксичность эозинофилов, их дегрануляция, повышается продукция супероксидных анионов и секреция IL-10 [Бережная Н.М. и соавт., 2005]. Оказалось, что на эозинофилах имеется высокий уровень низкоаффинного IgG-рецептора (FсγRII, СD32). FсγRI появляется после сенсибилизации на очень малом количестве эозинофилов (на 0,5 %) [Фассахов Р.С. и соавт., 1992; Анаев Э.Х. и соавт., 1994; Воробьев А.И., 2002; Бережная Н.М. и соавт., 2005]. Если говорить о рецепторах для ряда компонентов комплемента (СЗ, С4 и С5), очевидно, их концентрация увеличивается в период участия эозинофилов в иммунных реакциях, поскольку С3а представляет собой специфический хемоаттрактант эозинофилов, активирующий НАДФН и способствующий выбросу эозинофильного катионного протеина, пероксидазы и нейротоксина. С5а, в свою очередь, также является хемоаттрактантом, потенцирует образование радикалов кислорода, некоторых цитокинов и производных арахидоновой кислоты, стимулирует дегрануляцию, модулирует экспрессию ряда рецепторов и адгезивных молекул [Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999; Бережная Н.М. и соавт., 2005]. Эозинофилы экспрессируют рецепторы для ряда цитокинов, в том числе IL-3, IL-5 и GM-CSF [Zangrilli J.G., 2002; Barnes P.J., 2003]. Роль этих медиаторов как ключевых регуляторов гомеостаза эозинофильных клеток будет рассмотрена ниже. Наряду с этим на поверхности этих лейкоцитов презентируются рецепторы хемокинов семейства СС, к которому относят eotaxin, eotaxin-2, RANTES, MCP-2, MCP-3 и MCP-4. Вышеперечисленные медиаторы обладают способностью активировать НАДФН-оксидазу в эозинофильных гранулоцитах, опосредуют усиление адгезии к фибронектину и VCAM1 (vascular cell adhesion molecule), повышают экспрессию CD11b, стимулируют высвобождение IL-8 из эозинофилов [Heath H. et al., 1997; Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999]. Известно также, что презентация рецепторов к eotaxin обычно ассоциируется с развитием воспалительного процесса; у здоровых людей существует некий базальный уровень экспрессии цитокина, который опосредует распределение эозинофилов в ткани. В аллергических реакциях перечисленные хемокины в синергизме с IL-5 способствуют мобилизации эозинофилов в патологический очаг [Humbles A.A. et al., 1997]. Eotaxin и eotaxin-2 in vivo избирательно инициируют кожные эозинофилии у человека [Forssmann U., 1997]. Местную эозинофилию провоцирует RANTES, вводимый под кожу [Meurer R., 1993]. Помимо этого, он обусловливает дегрануляцию эозинофилов с высвобождением эозинофильного катионного протеина и нейротоксина [Kapp A. et al., 1994]. Простагландин D2, связываясь со специфическим DP-рецептором на поверхности эозинофилов, потенцирует их хемотаксис [Boie Y. et al., 1995]. В эксперименте in vivo PgD2 вызывал эозинопению и избирательное накопление эозинофилов в дыхательных путях [Emery D.L., 1989]. Учитывая кинетику эозинофилов, нельзя не упомянуть об их миграции в патологический очаг. В процессе воспаления и реализации аллергических реакций эозинофилы проникают из кровеносного русла в ткани. Следует подчеркнуть, что процесс миграции клеток осуществляется под влиянием факторов хемотаксиса эозинофилов, освобождаемых при аллергических реакциях другими клетками, а также самими эозинофилами, уже мигрировавшими в ткань. В литературе имеются сведения, что наиболее значимыми являются PAF, LTD, C5a, IL-2 и RANTES. Наряду с этим есть данные о существовании специфических эозинофильных хемоаттрактантов – eotaxin и eotaxin-2. Интересно, что их эффект слабее, чем у вышеназванных факторов. Существует гипотеза, что для направленной миграции эозинофилов в ткани требуются как специфический хемоаттрактант (eotaxin), так и цитокин, повышающий активность эозинофилопоэза (IL-5) [Forssmann et al., 1997; Rollins B.J., 1997; Giembycz М.А., Lindsay М.А., 1999; Rothenberg M.E., 1999; Zangrilli J.G., 2002]. Говоря о роли эозинофилов, нужно отметить, что их функция сводится к предупреждению проникновения антигена в сосудистое русло, то есть генерализации иммунного ответа. В частности, область локальной иммунной реакции, развивающейся при проникновении антигена, эозинофильные гранулоциты отграничивают с помощью нейтрализации метаболитов, участвующих в уничтожении антигена. При образовании большого количества метаболитов место реакции локализуется с помощью местного некроза и активации фиброзирования вокруг этого участка. Известно, что в формировании этого процесса своеобразная роль принадлежит эозинофилам, которые завершают иммунный ответ на уровне подслизистого и подэпителиального слоя, защищая, таким образом, организм от множества нецелесообразных общих иммунных реакций на небольшие дозы проникающих чужеродных антигенов [Воробьев А.И., 2002]. Следует отметить значительную роль эозинофилов в развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа. Так, под влиянием хемотаксических факторов, выделяемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами, эозинофилы мигрируют к месту иммунной реакции на самых первых ее этапах. В период миграции и инфильтрации происходит усиленное созревание эозинофилов, увеличение активности ферментов и рецепторов для иммуноглобулинсодержащих комплексов и активированных факторов комплемента. Реализация реакции немедленной гиперчувствительности заключается во взаимодействии IgE-антител с аллергеном на поверхности тучных клеток и приводит к выбросу субстанций анафилаксии и гистамина. Известно, что ответ эозинофилов состоит в выделении инактивирующих субстанций: гистаминазы инактивируют гистамин, арилсульфатаза - медленно действующие субстанции анафилаксии, хемотаксические пептиды. Кроме того, фосфолипаза В и D инактивирует литический фактор тромбоцитов и препятствует выходу серотонина из тромбоцитов, большой основной белок эозинофилов инактивирует гепарин, PgЕ1 и РgЕ2 [Бережная Н.М. и соавт., 2005]. Помимо этого, эозинофилы могут фагоцитировать гранулы, выделяемые тучными клетками, препятствуя освобождению из них гистамина и протеаз. Благодаря наличию вышеперечисленных факторов, эозинофилам принадлежит модулирующая роль в развитии аллергических реакций. Интересен тот факт, что после всестороннего подавления реакции гиперчувствительности немедленного типа эозинофилы способствуют восстановлению тканевых тучных клеток, выполняя при этом репарационную функцию [Гриншпун Л.Д., Виноградова Ю.Е., 1983]. Приведенный перечень как рецепторных структур, так и продуктов, которые выделяют эозинофилы, позволяет сделать заключение о том, что эти клетки являются активными участниками многих физиологических и патологических процессов - фагоцитоза, репарации, воспаления, реализации врожденного и приобретенного иммунитета, а также принимают участие в регуляции функций клеток системы иммунитета, процессов свертывания крови. Учитывая современные представления, эозинофил следует рассматривать не только в качестве активного участника патогенеза аллергических заболеваний и противогельминтного иммунитета, но и как важный фактор поддержания иммунологического и тканевого гомеостаза. В свою очередь нарушения эозинофильного гомеостаза чреваты дисбалансом процессов, в которых эти клетки играют доминирующую роль. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям