Учебно-методическое пособие Пермь 2007 удк 616. 1/. 4-002-092: 612. 017. 1
|
|
Скачать 1.4 Mb.
|
|
^ В последнее время были сделаны важные открытия в области изучения механизмов запрограммированной клеточной смерти – апоптоза. Наибольшее клиническое значение этой проблемы лежит в области онкологии и гематологии. Но, поскольку при аллергических заболеваниях актуальным является нарушение апоптоза эозинофилов в очаге аллергического воспаления под влиянием ИЛ-5, интерес к этой проблеме возникает и у аллергологов-иммунологов. Изучение клеточных маркеров в зависимости от стадии клеточного цикла и на поверхности клеток, находящихся в апоптозе позволило выделить молекулы, от которых зависит этот процесс. В этой связи следует говорить о трех группах молекул, имеющих отношение к апоптозу. Первая группа носит название Bcl-семейства, вторая называется белками, подобными p53, третья – уже ранее изученный клеточный маркер CD95 или Fas-рецептор. Каждая группа молекул влияет на апоптоз, используя различные механизмы. Было установлено, что некоторые молекулы семейства Bcl, появляющиеся на поверхности клеток, являются свидетелями активного апоптоза. К таким молекулам относятся Bad, Bax, Big, Bik и другие. К молекулам, блокирующим апоптоз принадлежат Bcl-2, Bcl-xL, Bag, A1 и другие. Механизм действия молекул, подобных белку Bax, является образование коньюгатов, встроенных в поверхностную мембрану клетки. Такие коньюгаты образуют поры. Это приводит к нарушению мембранного потенциала, изменяет ионный состав цитозоля и приводит к гибели клетки (рис. 5). Молекулы семейства Bcl, блокирующие апоптоз, действуют путем образования коньюгатов с проапоптотическими молекулами, что исключает возможность образования пор в клеточной мембране. Рис. 5. Механизмы апоптоза  Bcl-2 Доказано, что жизнеспособность клеток может определяться соотношением на ее поверхности белков Bcl-2 и молекул Bax. Это может иметь большое практическое значение. Во-первых, было показано, что опухолевые клетки имеют на своей поверхности избыточное количество молекул блокирующих апоптоз. Соотношение Bcl-2/Bax смещено в сторону Bcl-2. Во-вторых, под влиянием цитостатической терапии соотношение молекул может изменяться. Если под влиянием лечения происходит увеличение молекул Bax и уменьшение молекул Bcl-2 – наблюдается регрессия опухолевой массы – успех проводимой терапии. Если цитостатик не изменяет соотношение указанных молекул или приводит к увеличению молекул Bcl-2, наблюдается быстрый злокачественный рост опухоли и смерть пациента. Известно, что интерлейкины и другие цитокины могут изменять соотношение апоптотических молекул. Например, ИЛ-2 снижает количество молекул Bcl-2 и увеличивает количество молекул Bax. Аналогично действует ИНФ-α, что определяет показания к применению этих цитокинов в клинической практике. Известные препараты носят название ронколейкин (синтетический аналог ИЛ-2) и интрон А (рекомбинантный аналог ИНФ-α). Другая группа молекул, подобных белку p53 является универсальными регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки. Механизм клеточной смерти связывают с активацией протеаз, влияющих на таломеразную активность. Таломераза является ядерным ферментом, способным восстанавливать структуру ДНК после повреждения. Активность таломеразы и увеличение молекулы p53 на поверхности клетки определяется после воздействия ионизирующей радиации, и других физических факторов, а также вирусов. Клетка останавливается в фазе G1 клеточного цикла. В настоящее время можно полагать, что действие циклозависимых цитостатических препаратов, например винкристина, связано с активацией именно этих молекул. Появление на поверхности маркера CD95 является признаком вступления клетки на путь апоптоза. Механизм действия указанной молекулы ассоциируют с активностью некоторых протеаз, способных изменять состав и активность ферментов митохондриальных мембран, определяя энергетический баланс клетки. Представления о механизмах осуществления и регуляции апоптоза находятся в процессе интенсивного развития, изучается функция мембранных рецепторов (CD30 и других молекул), процессы формирования мембранных каналов под действием перфоринов, функции внутриклеточных ферментов, регулирующих клеточный цикл. Оценить состояние маркеров апоптоза позволяет метод проточной цитометрии и метод иммунофлюоресцентной микроскопии. Изучение влияния различных интерлейкинов на активность описанных молекул, регулирующих механизмы апоптоза клеток, позволило выделить две группы цитокинов. Первая группа цитокинов блокирует апоптоз клеток: - ИЛ-4; - ИЛ-10. Другая группа цитокинов является стимулятором апоптоза: - ИЛ-1; - ИЛ-6; - ИЛ-8; - ИЛ-18. Таким образом, на сегодняшний день особого внимания заслуживает проблема изучения клеточных маркеров, с одной стороны, и цитокинового профиля, с другой. Перспективы развития практически всех областей медицины внутренних болезней определяются именно этими условиями, включая разработку и внедрение современных методов диагностики и лечения. У больных аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой изменения показателей иммунограммы зависят от тяжести заболевания – активности аллергического воспаления тканей. Аллергическое воспаление, фаза компенсации:
Аллергическое воспаление, фаза декомпенсации:
Аллергическое заболевание возникает по причине нарушения варианта иммунного ответа, дефекта реакции синтеза защитных классов антител, избыточного синтеза IgE, стимуляции эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Реакция показателей иммунограммы отражает активность течения заболевания.
Воспалительное поражение слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой может иметь другие механизмы, чем аллергическое воспаление. А.Г.Чучалин, И.В.Сулаквелидзе (1988) выделяли 3 клинических варианта «аспириновой» бронхиальной астмы. 1-й вариант – «чистая» «аспириновая» бронхиальная астма – симптомы заболевания появляются только после приема нестероидных противовоспалительных препаратов. 2-й вариант – «астматическая триада» – сочетание бронхиальной астмы, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов и полипоза носа. 3-й вариант – сочетание бронхиальной астмы, провоцируемой приемом нестероидных противовоспалительных препаратов с другими клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Механизмы формирования непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов также могут быть различными, связанными либо с нарушением обмена арахидоновой кислоты, либо с IgE-опосредованной реакцией на салицилаты. Тем не менее, избыточное образование липидных медиаторов воспаления, прежде всего лейкотриенов, считается главным фактором активности воспаления у больных с непереносимостью салицилатов. В наших наблюдениях в группе больных бронхиальной астмой, имевших непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов статистическая обработка данных лабораторного обследования выявила значительную неоднородность по таким показателям, как СОЭ, среднее значение в группе 21,5±5,0 мм/ч, эозинофилия периферической крови, среднее значение 741,3±337,4 в 1 мкл, моноцитоз периферической крови, среднее значение 516,5±56,8 в 1 мкл, индекс аллергического воспаления – 0,152±0,038, что говорит о возможном участии нескольких патогенетических факторов в развитии этого клинического варианта бронхиальной астмы. Достоверные отличия от контрольной группы здоровых лиц заключались в увеличении содержания лейкоцитов в периферической крови, моноцитов, СОЭ, количества лимфоцитов в венозной крови, концентрации иммуноглобулинов классов M и G в сыворотке крови, фагоцитарного числа, индекса активности фагоцитов, уровня циркулирующих иммунных комплексов и концентрации фибриногена в сыворотке крови. По отношению к группе больных бронхиальной астмой с неизмененной переносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов больные "аспириновой" бронхиальной астмой имеют, как правило, более высокие величины концентрации IgM, IgG, содержания Т-лимфоцитов в 1 мкл венозной крови. Клинически было отмечено, что обострение у больных «аспириновой» бронхиальной астмой часто совпадает с обострением хронических очагов инфекции. В некоторых случаях причиной астматического состояния может быть пневмония. Иммунный статус и состояние системы гемостаза у больных «аспириновой» бронхиальной астмой
Особенностью патогенетических механизмов «аспириновой» бронхиальной астмы является отсутствие статистически выявляемого взаимовлияния иммунологических показателей, эозинофилии периферической крови и объема форсированного выдоха за 1 секунду. Однако высокий коэффициент корреляции (r=-0,8450, p<0,0000) выявлен между объемом форсированного выдоха за 1 секунду и содержанием моноцитов в периферической крови, и достоверный коэффициент корреляции – между объемом форсированного выдоха за 1 секунду и величиной СОЭ (r=-0,4107, p=0,0387). При исследовании гемостаза у больных "аспириновой" астмой выявляются сдвиги в сторону гипокоагуляции со стороны активированного парциального тромбопластинового времени (внутренний механизм образования протромбиназы), а также со стороны протромбинового времени (внешний механизм образования протромбиназы). В нашем исследовании эти отклонения были достоверными по отношению к контрольной группе практически здоровых лиц. Другие показателя коагуляционного каскада не указывали на развитие гипокоагуляции: тромбиновое время оставалось в пределах контрольных величин, уровень фибриногена (4,3±0,2) был выше контрольной величины. Итоги результатов исследования в группе больных бронхиальной астмой, имеющих непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов, позволяют предположить, что инфекционные причины имеют в данном случае большую вероятность, чем у больных с неизмененной реакцией на нестероидные противовоспалительные препараты. Следствием этого, возможно, является увеличение лейкоцитов и моноцитов в периферической, и лимфоцитов в венозной крови, СОЭ, индекса активности фагоцитов, фагоцитарного числа, уровня сывороточных IgM и IgG, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов и высокая частота развития переходной фазы ДВС-синдрома. Новым особым вариантом воспалительного процесса можно назвать поражение дыхательных путей и паренхимы легких у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Этот вид воспаления в международной научной литературе получил название абнормального воспаления. Оно не похоже ни на аллергическое, ни на бактериальное воспаление. ХОБЛ – это заболевание, поддающееся предупреждению и лечению, сопровождаемое некоторыми значительными внелегочными эффектами, которые могут способствовать тяжести течения болезни у отдельных пациентов. Основное легочное проявление характеризуется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока обычно имеет прогрессирующий характер и ассоциировано с абнормальным воспалительным ответом легких на патогенные частицы и газы. Согласно Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD, 1998, 2003, 2006 г.г.) распространенность заболевания растет и, к 2020 г. предполагается, займет 5-е место среди всех заболеваний человека. Особенно часто ХОБЛ диагностируется среди пожилых людей, где распространенность заболевания составляет около 10 %. Смертность от ХОБЛ занимает 4-е место в мировой статистике среди других заболеваний, а к 2020 году может занимать 3-е место. ^ . Этот фактор приобретает особенно серьезное значение, если индекс курящего человека превышает 10 пачка-лет (среднее количество выкуриваемых пачек сигарет в сутки количество лет курения) или 120-160 (среднее количество выкуриваемых сигарет в сутки 12). ХОБЛ, как правило, развивается у тех курильщиков, стаж курения которых превышает 20 лет при употреблении 20 и более сигарет в сутки. Экспериментальные данные указывают, что табачный дым оказывает непосредственное влияние на эпителий дыхательных путей, вызывает воспалительную реакцию эпителиальных клеток, синтез и секрецию ими провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 при участии киназы MAP38 и нуклеарного транскриптирующего фактора NF-  B. Аналогично показано, что компоненты табачного дыма нарушают функцию нейтрофилов и эндотелиальных клеток у курящих людей. По некоторым данным этиологическое значение фактора сохраняется даже после отказа от курения.Кроме курения табака, этиологическими факторами могут быть: длительное воздействие пыли, химических раздражителей, другое атмосферное загрязнение или вдыхание продуктов сгорания древесины. Вероятно, ^ . К доказанным эндогенным факторам относят наследственный дефицит α1-антитрипсина, определенные аллели промотера гена ФНО-α, генов микросомальной эпоксид гидролазы, а также глютатион-S-трансферазы, металлопротеиназы-1 и металлопротеиназы-12, тканевого инактиватора металлопротеиназы-2, рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13. Существует мнение, что атопия является фактором развития ХОБЛ и приобретает особое значение в случаях тяжелого течения заболевания, влияет на увеличение смертности больных ХОБЛ. Воспаление бронхов больных ХОБЛ опосредовано участием Т-лимфоцитов (CD8+), макрофагов и нейтрофилов, нарушением равновесия между протеазами и антипротеазными факторами, между концентрацией факторов окисления и антиокислительной защитой. Нейтрофилы вырабатывают протеолитические ферменты и эластазу, частично повреждающие легочный каркас и стенки бронхов, а также миелопероксидазу, стимулирующую перекисное окисление липидов. Протеазы и окислительный стресс принимают активное участие в развитии симптомов заболевания, развитии системного воспаления и дыхательной недостаточности. Активная дискуссия ведется вокруг участия металлопротеиназ и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа в развитии ХОБЛ. Ученые пытаются обосновать клиническое применение исследования этих субстратов в сыворотке крови для оценки степени повреждения у больных ХОБЛ. ^ можно рассматривать на клеточном, молекулярном, межклеточном и патофизиологическом уровнях. Клеточный уровень патогенетических механизмов ХОБЛ представлен участием CD8+ – Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Молекулярный уровень составляют процессы активации нуклеарного фактора NF- B, изменение активности ферментативных систем – увеличение активности металлопротеиназ, окислительные процессы, увеличение экспрессии молекул адгезии на поверхности клеточных мембран. Межклеточные взаимодействия определяются участием цитокинов – специфических для данного вида воспаления медиаторов. Патофизиологические процессы со стороны органов мишеней, прежде всего дыхательных путей и легких, проявляются формированием бронхиальной обструкции, дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, потерей костной и мышечной массы.Воспаление слизистой оболочки бронхов обусловлено участием CD8+ Т-лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Их миграция в слизистую оболочку опосредована цитокинами и молекулами адгезии. Наибольшее значение имеют ИЛ-8, ФНО-альфа, GM-CSF, ИЛ-6, ЛТB4, 8-изопростан, высвобождаемые, в том числе, клетками респираторного эпителия под влиянием компонентов табачного дыма и других полютантов. Существуют рекомендации по оценке концентрации названных и некоторых других молекул в конденсате выдыхаемого воздуха для оценки активности воспаления и эффективности проводимой глюкокортикоидной терапии. Ведущее значение в патогенезе ХОБЛ принадлежит синдрому бронхиальной обструкции. Поражение бронхов имеет яркие отличительные особенности, понимание которых позволяет не только четко дифференцировать ХОБЛ и БА, но и вырабатывать правильную тактику лечения больных. Бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ имеет необратимый и прогрессирующий характер. Больные обычно предъявляют жалобы на одышку смешанного характера, надсадный кашель, нарушение физической активности. Морфологические изменения дыхательных путей включают гиперплазию и дисплазию эпителия. Увеличивается количество бокаловидных клеток и бронхиальных желез, продуцирующих вязкий секрет. Воспаление вызывает отек слизистой оболочки и подслизистого пространства, скопление форменных элементов, прежде всего нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, мигрирующих из крови при участии цитокинов и молекул адгезии. Наблюдается формирование соединительной ткани, приводящее к утолщению стенок бронхов и необратимому сужению просвета дыхательных путей. Клиническое значение приобретает поражение мелких бронхов и бронхиол, что вызывает резкое увеличение сопротивления в фазу выдоха, напряжение дыхательной мускулатуры, формирует синдром дыхательной недостаточности. Обязательным признаком ХОБЛ является эмфизема легких. Нарушение функции дыхательной мускулатуры формируется достаточно рано и ощущается больными как тяжесть или боли в грудной клетке. Переутомление дыхательных мышц, в том числе диафрагмы, заключается в снижении количества сократительных белков мышечных волокон, накоплении продуктов окисления, жировом перерождении мышечной ткани. Причинами формирования миопатии у больных ХОБЛ считают механизмы системной воспалительной реакции. Доказано, что под влиянием некоторых провоспалительных стимулов, например ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), мышечные клетки сами синтезируют и высвобождают провоспалительные цитокины, а также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ФНО-альфа, ИЛ-1-бета. При ХОБЛ имеет место сочетание поражения миоцитов в результате реакции системного воспаления и по причине повышения функциональной нагрузки на дыхательную мускулатуру. Эти обстоятельства необходимо учитывать при оценке эффективности физической реабилитации и дыхательной гимнастики у больных ХОБЛ. Особенности синдрома дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ заключаются не только в снижении парциального давления кислорода крови, но в накоплении углекислоты и повышении концентрации карбоксигемоглобина в артериальной и венозной крови. Более того, определение концентрации карбоксигемоглобина артериальной крови предложено использовать как критерий оценки тяжести течения заболевания. Тяжелое течение заболевания сопровождается появлением симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и потерей мышечной массы. Патогенез этих симптомов связывают как с нарушением газового баланса, так и повышением концентрации ФНО-альфа, а также лептина в крови. Больные ХОБЛ имеют склонность к развитию рецидивирующей тромбоэмболии легких, в связи с высокой концентрации ИЛ-6 в крови, стимулирующего синтез прокоагулянтов в печени, а также по причине вторичного гипоксемического эритроцитоза. ^ осуществляется на основании трех групп признаков. Главные изменения – спирографические данные, указывающие на частично необратимый и прогрессирующий характер бронхиальной обструкции. Обязательным признаком является снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%. Вторым признаком является снижение ОФВ1 < 80% от должного значения. Вторым компонентом диагностики является указание на этиологические факторы заболевания, наиболее частым из них является длительное интенсивное курение. Третья группа признаков – клинические проявления заболевания. Но их выраженность и субъективная оценка больным могут сильно варьировать. В клинической практике рекомендуется применение классификации заболевания по стадиям. Выделяют 4 стадии болезни: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайней тяжести (или очень тяжелую). Лечение больных дифференцируется в зависимости от стадии заболевания. Кроме этого, важное значение имеет выделение состояния обострения ХОБЛ, которое также классифицируется по степени тяжести. Выделяют нетяжелое обострение (легкое и средней тяжести) и тяжелое, требующее стационарной помощи и вентиляционной поддержки. Основным критерием диагностики стадии заболевания является спирометрический тест – определение ОФВ1. Стадия I характеризуется нормальной величиной ОФВ1 (> 80%) и снижением ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%. II стадия – снижение 50% < ОФВ1 < 80% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). III стадия – 30% < ОФВ1 < 50% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). IV стадия – ОФВ1 < 30% (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%). Но стадия заболевания может быть установлена более выраженная, если больной имеет нарушение газового состава крови, недостаточность кровообращения или другие тяжелые сопутствующие состояния. ^ это этап развития заболевания, характеризующийся изменением обычного уровня дыхательного дискомфорта (диспноэ), кашля и/или мокроты, который выходит за рамки повседневной вариации, развивается достаточно быстро и может быть подвержен изменению под влиянием регулярного лечения у больных с ранее диагностированной ХОБЛ. Представленные клинические состояния течения ХОБЛ не описывают всего существующего разнообразия. Тем не менее, на сегодняшний день нет другой приемлемой классификации, которая могла бы объяснить, почему заболевание имеет различную скорость прогрессирования у разных больных, почему в некоторых случаях преобладают явления бронхиолита, в других – бронхита, в третьих – эмфиземы, в четвертых – диффузного пневмосклероза, в других – поражение сердечно сосудистой системы. Вероятно, все эти недостатки современного понимания проблемы ХОБЛ отражаются на неудовлетворительных результатах лечения. ^ остается много нерешенных вопросов. До сих пор нет уверенности в том, что та или иная группа препаратов способна остановить прогрессирование заболевания, нет методов, позволяющих вернуть утраченные функциональные способности легких. Доказано, что отказ от курения и длительная малопоточная оксигенотерапия у больных, имеющих снижение PO2 < 50 мм рт.ст., продляют жизнь больным ХОБЛ. Медикаментозные средства применяются с целью уменьшения симптомов заболевания. Патогенетическая терапия основана на устранении ведущих механизмов бронхиальной обструкции: гиперсекреции мокроты и обтурации бронхов слизистыми пробками. Эти эффекты достигаются холинолитическими препаратами, среди которых наиболее активен тиотропиум бромид. С целью устранения симптомов дыхательной недостаточности не менее эффективны β2-агонисты, особенно длительно действующие препараты (оксис и другие формы форматерола или сальметерол). Но применение противовоспалительных препаратов, особенно комбинации ингаляционных ГК и длительно действующих β2-агонистов (например, симбикорт), оказалось более эффективным. У некоторых больных длительное лечение такой комбинацией позволяет увеличить ОФВ1. Комбинированные препараты следует назначать раньше, поскольку значительное ограничение воздушного потока препятствует адекватному проникновению препарата в нижние дыхательные пути у больных с тяжелым течением ХОБЛ. Симбикорт, в состав которого входит быстро и длительно действующий β2-агонист – формотерол, позволяет достичь хорошего комплайнса, удобен для облегчения дыхания самим пациентом и одновременно оказывает противовоспалительное действие. Эффективность комбинированных препаратов значительно выше монотерапии длительно действующими β2-агонистами, потому что имеет место потенцирующее действие: ГК стимулируют активность β2-адренорецепторов, и β2-агонисты повышают активность рецепторов к ГК. Обострение ХОБЛ требует особой тактики ведения больного. ^ заключаются в следующих мероприятиях:
Длительное применение системных ГК неэффективно при ХОБЛ и может вызвать многочисленные серьезные побочные действия. Более предпочтительным является введение пульмикорта через небулайзер в период обострения заболевания с последующим назначением симбикорта для длительной терапии, предупреждающей обострение заболевания. Системные ГК имеют преимущество только в состоянии ацидоза в период тяжелого обострения ХОБЛ и должны быть назначены коротким курсом не более 7-10 дней. Согласно современным данным микробная инфекция не является этиологическим фактором у больных ХОБЛ. Но активность микрофлоры дыхательных путей (микробная нагрузка на систему иммунитета) значительно возрастает в период обострения заболевания. Вопрос, является ли микробная инфекция причиной обострения во всех случаях остается дискутабельным. Причины обострений ХОБЛ разнообразны – инфекция трахеобронхиального дерева, атмосферные полютанты, пневмония, легочная эмболия, спонтанный пневмоторакс, перелом ребер, неадекватное использование седативных препаратов или бета-адреноблокаторов, право- и левожелудочковая сердечная недостаточность и аритмии. Обострение заболевания принято делить на гнойное (I тип обострения), когда терапия антибиотиками считается оправданной, и слизистое (II тип обострения по N.R. Anthonisen, 1987). Согласно указанной классификации выделяют большие критерии обострения ХОБЛ – 1) усиление одышки, 2) увеличение объема мокроты, 3) усиление гнойности мокроты и малые критерии обострения – 1) инфекция верхних дыхательных путей, 2) лихорадка, 3) свистящее дыхание, 4) усиление кашля, 5) повышение числа дыхательных движений и ЧСС на 20 % по сравнению со стабильным состоянием. Более тяжелым считают обострение, при котором выявляются все три больших критерия. Условно допускается, что тяжелое обострение имеет большую вероятность обострения инфекционного процесса и соответствует I типу по классификации N.R. Anthonisen (1987). При этом наиболее приемлемым критерием дифференциальной диагностики причин обострения считают характер мокроты. Международные рекомендации указывают на необходимость обращать внимание на усиление одышки, увеличение объема мокроты, гнойный характер мокроты. Антимикробная терапия ускоряет разрешение обострения и влияет на прогноз при тяжелом обострении ХОБЛ. Таким образом, учение о вариантах воспалительной реакции продолжает развиваться. Хроническая воспалительная реакция часто возникает на фоне изменения иммунной реактивности, предусматривает ошибочные пути активации иммунокомпетентных клеток, неадекватное изменение спектра высвобождаемых цитокинов. Нарушения могут происходить на этапах патологической активации антигенпрезентирующих клеток (активация эпителиоцитов дыхательных путей у больных ХОБЛ под влиянием компонентов табачного дыма) или на этапах патохимических и патофизиологических реакций (нарушение синтеза лейкотриенов у больных «аспириновой» астмой). Новые научные знания о механизмах воспаления вооружают врача критериями оценки активности или тяжести течения заболевания, позволяют выявлять воспалительные механизмы при тех заболеваниях, которые ранее не считались воспалительными, определять новые нозологические формы (ХОБЛ) и алгоритмы лечения.
Механизмы противовирусной защиты до сих пор изучены недостаточно. Условно различают два возможных варианта иммунного ответа на вирусные антигены. Иммунный ответ на различные виды вирусов может быть представлен в основном выработкой специфических антител – на риновирусы и энтеровирусы или образованием цитотоксических лимфоцитов – на вирусы герпеса, аденовирус, вирус кори, клещевого энцефалита. Первой линией защиты против вирусов являются NK-клетки. Реакции клеточной и антител зависимой клеточной цитотоксичности развиваются позднее – в процессе инфекционного заболевания. Антитела включаются в иммунные реакции еще позднее, чем реакции клеточного иммунитета. Антител зависимая клеточная цитотоксичность имеет большое значение в защите от таких вирусов, как вирус эпидемического паротита, краснухи и кори. Гуморальный иммунитет (опосредованный антителами) является непродолжительным и/или развивается на поздних стадиях заболевания, а также регистрируется при ревакцинациях. Клеточный иммунитет к вирусным инфекциям сохраняется на протяжении многих лет. Важную роль в защите против многих вирусов имеет система интерферонов. Это подтверждает и многолетний опыт применения интерферонов, индукторов их выработки в лечении вирусных заболеваний (герпетические инфекции, вирусные гепатиты, грипп). Известно, что Т-клеточный иммунный ответ, протекающий с формированием специфического клона цитотоксических Т-лимфоцитов, и В-клеточный иммунитет, заключающийся в синтезе специфических антител разных классов, чаще инициируются различными антигенными участками (эпитопами) одной и той же чужеродной молекулы. Это обстоятельство заставляет допускать, что эффективность иммунного ответа в отношении вирусов нельзя оценить только по количеству определяемых в сыворотке крови антител. Больной может иметь высокие титры антител к вирусным частицам, но его иммунная защита будет не состоятельной, если Т-клеточные реакции будут недостаточно эффективны. Предполагается, что противовирусная и иммуномодулирующая терапия могут быть также назначены больному, имеющему высокие титры антител к вирусам. Важно также понимать, что обнаружение специфических антител к вирусам часто служит указанием на позднюю диагностику заболевания. Ошибочно полагать, что острая вирусная инфекция всегда сопровождается повышением антител класса IgM. В случае реинфицирования гуморальный иммунный ответ протекает с преимущественным образованием специфических IgG. Поэтому многие современные тест-системы диагностики вирусных инфекций предлагают пользоваться так называемой критической концентрацией антител – cut off, выше которой вероятность клинически значимого активного инфекционного процесса приближается к 100%. Конкурентным высокоточным методом диагностики вирусных инфекций является ПЦР. Возможным ограничением ПЦР является возможность внутриклеточной локализации вирусных частиц, что, иногда, делает их недоступными для лабораторной диагностики по анализу крови, требует изучения соскобов участков слизистых оболочек или кусочков ткани, полученных в результате выполнения биопсии. Острая респираторная вирусная инфекция является на практике наиболее частой причиной обострения БА. Более того, в монографиях, изданных под редакцией Г.Б. Федосеева, А.Г. Чучалина, приводятся свидетельства о возможной роли вирусов в качестве этиологического фактора БА, особенно актуального в детском возрасте. Считается, что вирусная инфекция способна реализовать скрытые биологические дефекты и, таким образом, вызывать развитие БА. Остается много неизученного во взаимоотношениях вирусной инфекции и аллергии, а также вирусной инфекции и БА. Если учесть, что интерфероновый статус человека определяет его способность защищаться от вирусной агрессии, то следует отметить, что аллергическое воспаление, протекающее с активацией Т-хелперов 2-го типа, сопровождается снижением активности -интерферона. Кроме этого, специфика поражения слизистой оболочки дыхательных путей при аллергическом воспалении заключается в массивной деструкции эпителиальных клеток. Причем, чем тяжелее протекает БА, тем больше количество слущенных клеток, определяемых в бронхоальвеолярной жидкости. Вирусная инфекция также характеризуется цитотоксическим действием в отношении пораженных клеток (как под влиянием самих вирусных частиц, так и под влиянием цитотоксических реакций иммунокомпетентных клеток). Следовательно, наблюдается определенный синергизм патологического поражения эпителия дыхательных путей именно у больных БА или аллергическим ринитом, подверженных вирусной инфекции. Эти теоретические предпосылки, вероятно, являются причиной повышенной склонности больных БА к респираторной вирусной инфекции. Больные легким течением БА или аллергическим ринитом воспринимают эпизоды обострения заболевания в период эпидемических респираторных вирусных заболеваний за простудные явления. Это служит причиной гиподиагностики аллергических заболеваний. Врачам общей практики следует понимать, что в период эпидемии вирусных респираторных заболеваний большинство обратившихся пациентов могут оказаться больными аллергическими заболеваниями дыхательных путей, у которых обострение было спровоцировано вирусной инфекцией. Люди, не имеющие аллергического воспаления дыхательных путей, часто остаются резистентными к респираторным вирусам. В условиях Областной клинической больницы г. Перми более 10 % больных БА, поступающих в клинику в связи с обострением, имеют явные клинические признаки острой респираторной вирусной инфекции. Частыми клиническими проявлениями острой респираторной вирусной инфекции у больных БА являются следующие клинические признаки: быстрое и значительное ухудшение состояния, сопровождаемое появлением или усилением кашля со скудной, чаще прозрачной мокротой, частыми и затяжными приступы удушья; внезапная утрата эффективности проводимой базисной терапии и бронхолитиков, применяемых для купирования приступов заболевания; лихорадка с фебрильными цифрами температуры тела, протекающая с ознобами и обильными потами, головной болью, общей резкой слабостью, отсутствием аппетита; катаральные явления со стороны слизистой зева; мацерация и гиперемия носогубного треугольника или появление герпетической сыпи на губах и крыльях носа и обильное отделение прозрачной слизи из носа. Среди других симптомов, наблюдаются: тахипноэ до 20 и более дыхательных движений в минуту, тахикардия различной степени выраженности, повышение артериального давления. Сравнение результатов обследования больных БА, имеющих проявления острой респираторной вирусной инфекции, проведено с группой практически здоровых лиц и общей группой больных тяжелой БА. В общем анализе крови у больных с острой респираторной вирусной инфекцией часто отмечается снижение количества лейкоцитов, в среднем до 5,4±0,5109/л. Величина СОЭ у больных БА на фоне респираторной вирусной инфекции повышается. При анализе иммунологических показателей обращает внимание выраженное нарушение фагоцитарной активности лейкоцитов. Величины фагоцитарного числа и индекса активности фагоцитов у больных БА на фоне вирусной инфекции достоверно ниже, чем соответствующие данные в общей группе больных тяжелой БА и в группе практически здоровых лиц. Кроме того, у таких больных в сыворотке крови можно выявить небольшое увеличение уровня IgA. Характерно высокое содержание циркулирующих иммунных комплексов. Каких либо особенностей состояния Т-клеточного звена при сравнении с контрольными группами у больных БА, имевших проявления острой респираторной вирусной инфекции в стандартных показателях иммунограммы (не включая оценку интерферонового статуса) выявить не удается. Иммунный статус и гемостаз у больных бронхиальной астмой на фоне острой или рецидивирующей вирусной инфекции
Наличие острой респираторной вирусной инфекции определяет появление особенностей состояния системы гемостаза у больных БА. Обращает внимание высокое значение спонтанной агрегации тромбоцитов (60,6±6,5%), и появление сильной взаимосвязи между данным показателем и объемом форсированного выдоха за 1 секунду. Особенность больных БА с признаками острой респираторной вирусной инфекции является относительно низкое (практически нормальное) значение времени плазменного лизиса фибринового сгустка, по отношению к средним величинам в общей группе больных тяжелой БА. Аналогично концентрация фибриногена в сыворотке крови нормальная, что отличает эту группу больных от других пациентов с тяжелой БА. В коагуляционном гемостазе выявляются разнонаправленные изменения. Протромбиновое время (внешний механизм образования протромбиназы) значительно уменьшается по отношению к контрольной группе практически здоровых лиц и по отношению к общей группе больных тяжелой БА. Величина активированного парциального тромбопластинового времени (внутренний механизм образования протромбиназы) увеличивается по отношению к среднему значению в группе практически здоровых лиц, но не отличается от общей группы больных тяжелой БА. Таким образом, состояние реагирующих систем организма у больных БА на фоне острой респираторной вирусной инфекции принципиально отличается от других клинических вариантов течения этого заболевания, имеет свои характерные клинические и лабораторные признаки (прежде всего – депрессия показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и высокий уровень спонтанной агрегации тромбоцитов). Указанные признаки могут быть рекомендованы к применению на практике, как дополнительные критерии при дифференциальной диагностике вирусной и бактериальной инфекции у больных БА.
Механизмы патогенеза системных заболевания обсуждаются, прежде всего, с позиции аутоиммунных реакций. Аутоиммунными называют цитотоксические реакции, обусловленные действием антител или специфических лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Согласно теории Франка Бернета, в период эмбриогенеза все клоны иммунокомпетентных клеток, которые могли бы реагировать с антигенами собственных тканей, элиминируются, или их активность подавляется. Основными гипотезами развития аутоиммунных заболеваний являются следующие.
Аутоиммунизация может быть вызвана инфекционными агентами (как бактериальными, так и вирусными), лекарствами (по типу действия гаптена, который превращается в антиген после соединения с белками организма человека), по причине генетической мутации и развития лимфопролиферативного заболевания или иммунодефицита. Возможно, в различных клинических случаях при одних и тех же нозологических формах причиной аутоиммунной патологии являются различные механизмы, которые могут быть причиной заболевания только в сочетании с другими дефектами и/или наследственной предрасположенностью к конкретной клинической форме. Проблема диагностики аутоиммунного заболевания представляется достаточно сложной. Это связано с тем, что в любой момент времени, даже у здорового человека, в крови циркулируют антитела к собственным антигенам. Исключение касается только некоторых антиген изолированных тканей, таких как яичко, хрусталик глаза, синусовый узел и некоторые другие. Причем любое воспалительное заболевание сопровождается повышением уровня органоспецифических аутоантител, а деструктивные формы – многократным увеличением уровня органоспецифических аутоантител. В связи с этим, ряд заболеваний условно отнесены к аутоиммунным. Диагностика этих болезней основана на клинических критериях, но врач думает, что причиной заболевания является аутоиммунная реакция. Критерии для такого условного выделения аутоиммунных заболеваний могут различаться. Наиболее доказанным считают аутоиммунный механизм тех заболеваний, которые полностью соответствуют критериям, предложенным Э.Витебски (1961 г.). Согласно этим критериям выявление антител и лимфоцитов, специфически чувствительных к антигену легочной ткани недостаточно для диагностики аутоиммунного заболевания. Важным условием аутоиммунизации следует также считать результаты экспериментального моделирования заболевания введением причинного аутоантигена и возможность переноса болезни посредством аутоантител. В начальный период изучения аутоиммунных реакций в медицине существовала тенденция выявлять аутоиммунные механизмы при всех известных болезнях. Аутоиммунными признавались пневмония, абсцесс легкого, бронхиальная астма, активно изучались аутоиммунные механизмы атеросклероза, язвенной болезни желудка, гепатитов, заболеваний нервной системы и т.д. Но в настоящее время механизмы воспаления, его причины при многих заболеваниях известны, и роль аутоантител признается незначительной. Следовательно, проблему оценки роли аутоантител следует понимать как проблему дифференциальной диагностики между аутоантителами – виновными в развитии заболевания и аутоантителами – свидетелями воспалительного поражения тканей того или иного органа. Например, в известной монографии А.И. Борохова «Аутоиммунизация при неспецифических заболеваниях легких» (1973 г.) обсуждается роль выявления аутоантител при пневмонии, деструктивных заболеваниях легких. В 1970-80-х годах активно обсуждалась аутоиммунная причина развития бронхиальной астмы. Л.С. Косицкая и соавт. (1981 г.) приводят данные о том, что аутоантитела выявляются у больных эндогенной формой бронхиальной астмы. Выявление факторов аутоиммунизации возможно не более чем в 1/3 случаев среднетяжелого и тяжелого течения заболевания. По данным Г.Б. Федосеева и соавт. (1980 г.) аутоиммунные механизмы выявляются в 23% случаев тяжелой бронхиальной астмы. В других публикациях группы ученых под руководством Г.Б. Федосеева имеются сведения о выявлении схожих патоморфологических изменений, полученных при экспериментальном повреждении ткани легких при введении гомологичных антигенов ткани легкого. Но доказать роль аутоиммунного механизма в развитии бронхиальной астмы так и не удалось. В том числе по причине отсутствия 4-го критерия, необходимого для подтверждения аутоиммунных механизмов заболевания. В последствии результаты детального изучения механизмов аллергического воспаления бронхов сделали понятным патогенез этого заболевания. При большинстве заболеваний, которые в настоящее время признаны аутоиммунными, иммуногистологическое исследование пораженных органов показало отложение в сосудистой стенке и в тканях антител и компонентов комплемента. Правильная оценка фазы воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях должна опираться на точное представление об известных вариантах иммунных нарушений при данной клинически и патогенетически разнообразной патологии. Предполагается, что патогенетическая роль иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов, системы комплемента и других участников повреждения тканей может быть различной. Механизмы аутоиммунных заболеваний (Gell & Coombs, 1975)
В представленной классификации иммунопатогенетических механизмов выделено 5 вариантов. Антителозависимая цитотоксичность представляет собой вариант повреждение клеток-мишеней (органа) в результате присоединения специфических антител к мембранным рецепторам. Такой вариант возможен при аутоиммунной гемолитической анемии. Второй вариант – антителозависимая комплемент-опосредованная цитотоксичность развивается в результате активации системны комплемента и формирования мембраноатакующего комплекса на поверхности клетки-мишени. При этом комплемент фиксируется в области 3-го константного домена иммуноглобулиновой молекулы, специфично связанной с поверхностными антигенами клетки-мишени. Третий вариант заключается в участии фагоцитирующих клеток, несущих на своей поверхности Fc-рецепторы. Эти рецепторы связываются с иммуноглобулинами. Клетки пораженного органа присоединяют специфические антитела, которые располагаются на их поверхности так, что Fc-концевые участки обращены наружу. Моноциты/макрофаги и другие агрессивные клетки атакуют клетки-мишени после присоединения к фиксированным иммуноглобулинам. Четвертый вариант – иммунокомплексная патология – повреждение готовыми циркулирующими в крови иммунными комплексами, которые образованы при участии каких-либо антигенов, антител и комплемента. Такие комплексы могут неспецифически связываться с фиксированными клетками, имеющими Fc-рецепторы на своей поверхности. Чаще поражаются элементы сосудистой стенки – развивается васкулит. Иммунокомплексная патология принимает участие в развитии гломерулонефритов и идиопатического фиброзирующего альвеолита. Пятый вариант – антител независимая клеточная цитотоксичность – развивается под влиянием агрессивных цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичным к собственным антигенам организма человека. Этот механизм отвечает за противоопухолевую защиту, но может вызывать реакцию отторжения трансплантата, контактный аллергический дерматит, принимает участие в защите против некоторых инфекционных агентов (грибки, туберкулезная палочка, бруцелла, и др.). В настоящее время существуют наборы для выявления различных аутоантител методами иммуноферментного анализа (ИФА) или иммунофлюоресценции (реже другими методами). Можно определить антитела к ДНК (двуспиральной и одно-спиральной), антинуклеарный фактор – антитела к различным антигенам ядра клеток (фрагментам ДНК, нуклеарному рибонуклеопротеиду, гистонам, центромерам и некоторым другим белкам ядра клетки), антитела к антигену митохондриальных мембран, антигену мембран гладкой мускулатуры, антигену сарколеммы поперечно-полосатой мускулатуры, коллагенам I, II, III и других типов, амилоидным белкам, микросомальным белкам, кардиолипину (дифосфатидилглицерол) и другим органо неспецифичным антигенам, а также антигенам тканей того или иного органа. В каталогах многих иммунологических фирм – производителей реагентов для иммунодиагностики – представлены наборы для диагностики антител различных классов к следующим аутоантигенам.  AMA M1 – кардиолипин;AMA M2;AMA M4;AMA M9;ANA – антинуклеарный фактор, антитела преимущественно направленные к низкомолекулярной ядерной РНК;dsANA – двуспиральная ДНК;ssANA – одноцепочечная денатурированная ДНК;ENA – антитела к негистоновым белкам – Sm, рибонуклеопротеид и др. (характерны для синдрома Шарпа);MPO – миелопероксидаза;МА – антиген ядра;РМ-1 – антиген ядра, антитела к нему часто выявляют при полиомиозите;Sm;Scl-1 – антиген склеродермии – растворимый антиген из вилочковой железы кроликов;Scl-70;Jo-1;SS – антиген белковой структуры, чаще выявляемый при синдроме Шегрена;SS-A (RO);SS-B;P53 – белок, участвующий в регуляции апоптоза;антиген базальной мембраны клубочков;внутренний фактор;глиадин;гистоны;нуклеосомы;печеночные/почечные микросомы (LKM-1);декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD).При системной красной волчанке обсуждается роль антител к двуспиральной и односпиральной ДНК, АНФ, гликопротеидам, рибосомной РНК, кардиолипину, γ-глобулину, а также антиэритроцитарный, антитромбоцитарные, антилейкоцитарные антитела, антитела к факторам свертывания крови (протромбину и тромбопластину). Для системной красной волчанки характерно образование LE-клеток, которые представляют собой фагоцитирующие клетки, чаще всего нейтрофилы, поглотившие частицы разрушенных клеточных ядер. Своеобразную стадию образования LE-клеток представляет феномен LE-розеток – участие нейтрофилов в фагоцитозе разрушенного ядерного материала. Нейтрофилы окружают ядерный материал, свободно находящийся в сыворотке крови. СКВ – аутоиммунное заболевание, сопровождаемое наиболее выраженными системными поражениями по причине образования антител к двуспиральной (нативной) ДНК и широким спектром антител ко многим другим компонентам клеток любого органа (органо-неспецифические антитела). При других нозологических формах аутоиммунной патологии антинуклеарный фактор выявляют реже (достаточно часто при аутоиммунном гепатите, системной склеродермии), антитела в двуспиральной ДНК могут выявляться с частотой совпадающей с вероятностью лабораторной ошибки и в низких титрах, системность поражения (спектр патологических синдромов) ограничена. В последнее время патогномоничным признаком ревматоидного артрита считают обнаружение антимикросомальных антител и других антител к околоядерным структурам клетки (антиперинуклеарные антитела), выявляемых в 50-78% случаев. Точность соответствия величины выявляемых аутоантител и клинических критериев активности аутоиммунного заболевания не высокая. Поэтому ревматологи используют другие современные методы, основанные на определении скорости деструкции соединительной ткани или костной ткани: концентрации оксипролина в крови и моче, таких маркеров повреждения костной ткани, как β-CrossLaps, остеокальцин и др. Более информативными оказались методы инструментальной диагностики выраженности остеопороза – денситометрия, компьютерная рентгенотомография и др. Диагностическое значение методов выявления аутоантител нуждается в уточнении. Возможно, похожие клинические проявления заболевания, позволяющие поставить один и тот же диагноз, присутствуют при различных патогенетических вариантах и ассоциированы с различными аутоантителами или их отсутствием. Одни из таких вариантов обусловлены аутоиммунной реакцией, другие иными причинами индукции апоптоза клеток пораженного органа, третьи – неизвестными еще причинами или ошибками клинической диагностики. Будущие исследования в области аутоиммунных заболеваний, возможно, признают диагностическое значение выявления аутоантител в качестве критериев особой формы того или иного заболевания. Известно, что аутоиммунные заболевания сопровождаются следующими часто выявляемыми неспецифическими изменениями иммунного статуса, соответствующими фазе течения болезни, что определяет их клиническое значение. ^ клиническая ремиссия или невысокая активность течения заболевания
Иммунное воспаление, фаза декомпенсации – высокая активность заболевания
Аутоиммунное заболевание возникает по причине нарушения иммунного ответа, патологической реакции синтеза антител к собственным аутоантигенам. Реакция показателей иммунограммы отражает активность течения заболевания.
Воспалительные механизмы в развитии атеросклероза В основе атеросклеротического процесса лежит нарушение обмена холестерина и его неконтролируемое отложение в стенке сосудов. Атеросклероз проявляется образованием в интиме артерий липидно-фиброзных бляшек, состоящих из атероматозных масс, различных лейкоцитов, фибробластов, гладкомышечных клеток, гликопротеидов, других элементов соединительной ткани, отложений солей кальция; иногда в бляшках обнаруживаются новообразованные сосуды и микрокровоизлияния. Следует отметить, что до сих пор нет полного понимания причин и механизмов этого патологического процесса. Однако нет никаких сомнений в том, что алиментарный фактор – потребление холестерина с пищей – не является единственным. Необходимым условием служит определенная предрасположенность организма человека. Механизмы атерогенеза остаются недостаточно изученными, новые взгляды рождаются в ходе изучения нового класса лекарственных препаратов – статинов. Известно, что эти вещества подавляют процессы синтеза холестерина в организме человека. По многим параметрам – профилактика инфаркта миокарда, в том числе повторного, снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и другим – их эффективность составляет 38-41%. Появились работы, в которых показано, что эффективность статинов обусловлена также влиянием на эндотелиальные клетки и течение воспалительной реакции. Современная научная теория пытается найти ответы на вопросы: как регулируется синтез холестерина в организме, как холестерин проникает в стенку сосудов, почему нарушается элиминация холестерина из интимы сосудистой стенки и почему этот процесс сопровождается угрозой внутрисосудистого тромбоза? Механизмы внутриклеточного синтеза холестерина изучены достаточно полностью, в том числе определены основные ферментативные реакции этого процесса. Но механизмы регуляции синтеза холестерина остаются малоизученными. Одна из современных концепций раскрывает механизмы участия воспаления в формировании белково-липидных депозитов в сосудистой стенке. Интенсивность этого процесса зависит от некоторых цитокинов. Так, известно, что ИЛ-2 стимулирует высвобождение холестерина из лейкоцитов в культуре in vitro, возможно, влияя на процессы внутриклеточного образования белково-липидных комплексов. У больных ИБС такую же роль играет интерлейкин-1β. Патогенетическое влияние, возможно, осуществляет другой цитокин – фактор некроза опухоли. Последний, вместе с γ-интерфероном, также значительно повышает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и инициирует проникновение лейкоцитов в сосудистую стенку. С-реактивному белку приписывают роль фактора, способного, с одной стороны, стимулировать активацию системы комплемента, включая механизмы повышения хемотаксической активности лейкоцитов и усиливать экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, но с другой, ограничивать синтез холестерина в организме человека и ускорять его поглощение макрофагами. Недавно было показано (Туев А.В., Мишланов В.Ю., 2001-2006), что лейкоциты больных ИБС, преимущественно нейтрофилы, обладают повышенной способностью высвобождать холестерин в условиях метаболического стресса in vitro. Причиной этой реакции, возможно, является избыточное образование патогенных белково-липидных комплексов. Не исключается возможность, что активированные нейтрофилы могут высвобождать белково-липидные комплексы непосредственно в сосудистой стенке. Такая точка зрения может изменить привычное представление о путях проникновения холестерина в сосудистую стенку. Для развития атеросклеротической бляшки достаточно избыточного накопления нейтрофилов в интиме в результате воспалительной реакции и высвобождения из них белково-липидных комплексов, содержащих холестерин. Продолжаются исследования нарушений метаболизма жирных кислот, влияющих на состояние обмена холестерина (Титов В.Н., 2002). Патологические изменения при атеросклерозе связываются с накоплением в структуре клеточных мембран ώ-9 моноеновой жирной кислоты (линолевой), синтезируемой клетками организма в условиях дефицита эссенциальных ώ-3 и ώ-6 полиеновых жирных кислот. Этот механизм может объяснить изменение функции клеточных мембран, формирование артериальной гипертонии и инсулинорезистентности. Большое внимание уделяется состоянию и нарушению функции эндотелиальных клеток, стоящих на пути проникновения холестериновых белково-липидных комплексов в интиму сосуда. Воспалительная теория атерогенеза располагает большим количеством фактов о роли молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток. С помощью таких молекул, как ICAM-1, VCAM-1 эндотелиальные клетки связывают лейкоциты (нейтрофилы и моноциты) и вовлекают их в зону поражения. Молекула CD28 (CD40-лиганд) привлекает в очаг воспаления Т-лимфоциты, управляющих воспалительной реакцией или оказывающих цитотоксическое действие. Атеросклероз ассоциируется с активностью Т-хелперов 1-го типа, высвобождающих такие цитокины, как ИЛ-2, γ-интерферон, фактор некроза опухоли. Перечисленные цитокины индуцируют появление новых молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме названных цитокинов, такой активностью обладают некоторые факторы роста – эндотелиально-лейкоцитарный фактор роста, печеночный фактор роста. Так или иначе, воспалительные изменения в стенке сосудов больных атеросклерозом считаются доказанными. Но на сегодняшний день нет полной уверенности в том, что эта воспалительная реакция происходит вторично, после накопления холестерина, в ответ на повреждение холестериновыми кристаллами сосудистых тканей, активацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Возможно, в инициализации воспаления принимают участие повреждение артериальным давлением крови и некоторыми инфекционными факторами, например, Chlamydophila pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus ets. Следует ожидать результатов новых исследований, которые смогут дать ответ о первичности или вторичности воспалительной реакции сосудов при атеросклерозе. Постепенный рост атеросклеротической бляшки вызывает симптомы недостаточности кровообращения (ишемии) различных органов, чаще сердца или головного мозга. Повреждение эндотелиальных клеток – разрыв атероматозной бляшки – является роковым следствием атерогенеза и приводит и внутрисосудистому тромбозу. Клинические проявления тромбоза соответствуют инфаркту миокарда или мозговому инсульту. Окончательная причина повреждения эндотелиальных клеток остается не установленной. Многие факты указывают на патологическую роль воспалительных цитокинов, изменяющих рецепторное поле эндотелиальных клеток, способствующих активному контакту их с лейкоцитами и тромбоцитами, активирующих процессы перекисного окисления в клеточных мембранах, опосредующих нарушение метаболической функции мембраны и равновесия факторов агрессии и защиты. В том числе большую роль играет нарушение синтеза оксида азота, называемого также эндотелиальным релаксирующим фактором, других медиаторов защиты. Можно полагать, что массивное повреждение эндотелия, вероятно, является следствием своеобразного цитокинового взрыва – следствием активации воспалительной реакции. У больных ИБС обычно находят определенные изменения показателей гемостаза и фибринолитической активности. Эти изменения прогрессируют в период активного развития и увеличения распространенности атеросклеротического поражения сосудов, а также в период нестабильного течения заболевания, и резко дестабилизируются в случае развития инфаркта или инсульта, осуществляя механизмы развития тромбоза. Учитывая тесные связи между лейкоцитами, иммунной системой, гуморальными факторами защиты и системой гемостаза, прогрессирующий характер клинических изменений, видимо, соответствует воспалительной реакции сосудов и степени повреждения эндотелиальных клеток при атеросклерозе. Катастрофа регионального кровотока возникает вследствие значительного высвобождения тромбопластина и кристаллов белково-липидных комплексов при повреждении эндотелиальных клеток. В связи с развитием учение об атерогенезе следует ожидать рекомендаций по внедрению в практику новых методов профилактики, основанных на подавлении специфичных для данного заболевания механизмов воспалительной реакции сосудистой стенки. Изменение активности воспалительной реакции является целью иммунокоррегирующей терапии у больных атеросклерозом, что обусловлено регулирующей ролью иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов 1-го типа). Активно изучается вопрос о возможностях антибактериальной терапии, в связи с установлением роли некоторых микроорганизмов (Clamydophila pneumoniae, Helicobacter pylori и других) в развитии атеросклероза. Однако в настоящее время целесообразность такой тактики не доказана. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям