^
Оптимистичные результаты были получены под влиянием комплексной терапии, направленной на подавление развития атеросклеротических бляшек, уменьшения ее размеров или полное удаление (патент РФ № 2243767 от 10.01.2005 г. на изобретение «Способ лечения атеросклероза». Приоритет установлен 23.11.03. Авторы А.В. Туев, В.Ю. Мишланов). Программа включает последовательное медикаментозное воздействие с целью: 1) подавления образования в нейтрофилах патогенных белково-липидных комплексов, 2) дезинтеграции белково-липидных комплексов, отложившихся в области атеросклеротического поражения артериальной стенки, 3) оптимизации их элиминации с помощью фагоцитирующих клеток, 4) завершения воспалительного процесса в сосудистой стенке. Указанные задачи достигаются применением гипотензивных препаратов, иммуномодуляторов, флуимуцила, статинов и плазмафереза. Было показано, что каждый из элементов лечебной программы вносит существенный вклад в общий результат лечения. Например, исключение плазмафереза снижает эффективность лечения на 30°%. Метод показан при выявлении гипоэхогенных или гетерогенных с выраженной ”покрышкой” атеросклеротических бляшек различных регионов артериального русла методом дуплексного сканирования, коронарографии, МР-томографии или аортографии.
Представленные ниже эхограммы, выполненные до и после 1 месячного курса лечения, демонстрируют уменьшение атеросклеротических бляшек до 3-4 мм по протяженности сосуда и более 1 мм по толщине, что приводит к уменьшению степени стенозирования коронарной артерии с 51 до 35 % (рис. 6).
^
к
омплексной медикаментозной терапии
С учетом неоднородности атеросклероза, как по этиологии, так и по патогенетическим механизмам, наилучшие результаты лечения достигаются после предварительного тестирования применяемых препаратов in vitro по степени влияния на липидвысвобождающую способность лейкоцитов и возможности дезинтеграции высвобождаемых белково-липидных комплексов (патент РФ № 2194995 от 20.12.2002, авторы А.В. Туев, В.Ю. Мишланов). Повторные курсы лечения позволяют достигать более значительного уменьшения атеросклеротических бляшек.
^
Представление о происхождении и развитии онкологических заболеваний базируется на клональной теории. В онкогематологии клональная теория представлена закономерностями опухолевой прогрессии, которые первоначально были известны как правила Фулдса.
^
Опухоль развивается из одной первоначально мутировавшей клетки.
Мутировавшая клетка становится родоначальной клеткой патологического клона, который представляет совокупность клеток, являющихся потомками первоначально мутировавшей клетки, и характеризуются идентичностью на генетическом, морфологическом, цитохимическом, рецепторном и функциональном уровнях. Иными словами клетки, составляющие патологический клон, имеют одинаковый генотип, общие морфологические черты, одинаковые ферменты в гранулах цитоплазмы (или в мембранных структурах), одинаковые рецепторы клеточной мембраны или маркеры, и наделены одинаковыми свойствами.
Патологический клон клеток характеризуется особенностями морфологического статуса, частичной или полной утратой функций клеток той ткани, из которой произошел клон, нарушением реакции на физиологические регуляторные стимулы (цитокины, медиаторы, гормоны и т.д.), полным или частичным нарушением способности к дифференцировке и патологически высокой пролиферативной активностью.
Развитие патологического клона рано или позднее приводит к нарушению функции пораженного органа. В случае лейкоза угнетается развитие того ростка кроветворения, из которого произошел клон. В дальнейшем угнетаются и другие ростки кроветворения.
В определенный момент развития, для острых лейкозов – при достижении массы опухолевой ткани 1012 клеток или массы опухоли около 2 кг – происходит периодическое или постоянное проникновение опухолевых клеток в периферическую кровь. В случае лейкозов этот процесс называется лейкемизацией (в периферической крови можно обнаружить бласты).
На определенном этапе развития заболевания моноклональная стадия сменяется поликлональной. Формируется сначала второй, а затем, возможно, третий и последующие клоны. Причиной формирования следующего клона является повторная мутация, которая может произойти в опухолевой клетке, или здоровой клетке пораженного органа, но может возникнуть из тканей других органов. Другой клон может отличаться от первого по многим или только по единичным признакам. Как правило, второй клон имеет другие клеточные маркеры (рецепторы клеточной мембраны) и другую пролиферативную активность.
Если первоначальный клон, как правило, локализуется и развивается только в пределах пораженного органа, например костного мозга при лейкозах, то появление второго клона может маркироваться метастазами в другие органы или лейкемидами и метаплазией, чаще печени и селезенки.
Развитие поликлоновой стадии часто характеризуется нарушением эффективности начальной химиотерапии, так называемым уходом опухоли из-под контроля цитохимических препаратов. Причинами этого являются изменения рецепторного поля нового клона, изменение ферментативных процессов, нарушение механизмов апоптоза, усиление пролиферативной активности. Как правило, программа химиотерапии, эффективная в отношении одного клона, плохо влияет на развитие второго клона опухоли и неэффективна, если опухолевая масса представлена двумя или тремя и более клонами мутировавших клеток.
Онкогематологические заболевания проявляются анемическим, геморрагическим и инфекционным синдромами по причине угнетения нормальных ростков кроветворения и развития ДВС-синдрома.
Финальные стадии развития онкологического заболевания сопровождаются напряжением и истощением всех реагирующих систем и функций жизненно важных органов, развитием ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности.
Каждые сутки в организме человека происходят повреждения около 1010-12 клеток по причине мутации, старения, механического, химического или инфекционного повреждения. Контроль над стабильностью внутренней среды организма осуществляет система иммунитета, которая включает и регулирует функцию неиммунных факторов защиты, и вместе с ними составляет систему иммунобиологического надзора. Все поврежденные клетки эффективно удаляются из организма также, как любые внешние чужеродные агенты (инфекционные и др.). Основой эффективного иммунобиологического контроля является точное распознавание «своего» и «чужого», которое осуществляется системой антигенпрезентирующих клеток. К таким клеткам относятся любые клетки нашего организма, имеющие на своей поверхности рецепторы II класса главного комплекса гистосовместимости тканей (MHC – major histocompatibility complex). Антигенпрезентирующими клетками являются макрофаги, дендритные клетки лимфоидных органов, эндотелиоциты, клетки нейроглии, моноциты и некоторые другие. Если антиген признается чужеродным, он представляется на поверхности антигенпрезентирующей клетки в совокупности с антигеном II класса MHC. Этот процесс является сигнальным для начала иммунного ответа, формирования клона цитотоксических Т-лимфоцитов или синтеза антител к антигенам измененной (мутировавшей) клетки.
Чаще удаление мутировавших клеток происходит при участии естественных киллеров (NK) или естественных антител. Естественные антитела представлены в крови здоровых людей в небольшой концентрации и являются специфичными к некоторым общим тканевым структурам, появляющимся в случаях клеточных мутаций или старения клеток, или других клеточных повреждениях. Чем выше уровень естественных антител, тем устойчивее организм экспериментального животного, которому пересаживают опухолевые клетки. Естественные антитела обеспечивают отторжение опухоли. Существуют и другие механизмы естественной противоопухолевой резистентности: натуральные киллеры (NK-клетки), цитотоксические моноциты/макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки. Если естественные антитела, NK-клетки и другие естественные факторы не в состоянии обеспечить защиту, необходимо надеяться на эффективный иммунный ответ. Противоопухолевый иммунный ответ сопровождается синтезом специфических антител, образованием цитотоксических лимфоцитов, макрофагов и выработкой интерферона. Существуют многочисленные подтверждения того, что иммунодефицитные состояния сопровождаются многократным увеличением частоты онкологических заболеваний. Речь идет о 100-1000 кратном увеличении такой вероятности. В частности иммуносупрессивная терапия, проводимая с целью обеспечить эффективность трансплантации органов и тканей, повышает частоту онкологических заболевания в 80 раз по отношению к популяции. Опухоли часто возникают у больных аутоиммунными заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию. С нарушениями в иммунной системе связывают повышение частоты онкологических заболеваний в старческом возрасте. Онкологические заболевания являются закономерными спутниками больных с первичными нарушениями иммунитета.
Причинами нарушения надежности иммунобиологического надзора могут быть интоксикации или инфекции, которые временно блокируют механизмы антигенпрезентации (распознавание опухолевых клеток) или Т-клеточные реакции, или синтез антител. Нарушения иммунного ответа могут возникнуть под влиянием кейлонов – биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью для защиты мутировавших клеток. Одной из причин неэффективности противоопухолевого иммунитета считают антигенную модуляцию опухолевых клеток, которые в результате мутации теряют часть антигенов поверхностной мембраны и становятся «невидимыми» для иммунокомпетентных клеток. Только когда опухолевая масса достигает значительной величины, количество антигенного материала достигает силы, достаточной для активизации иммунного ответа. Но в этот период иммунная система уже не может уничтожить все опухолевые клетки, а также действуют определенные факторы иммуносупрессии, такие как кейлоны, продукты опухолевой жизнедеятельности, истощение ряда биологически активных веществ и т.д. Другая версия указывает на вероятность маскировки опухолевых антигенов сиаломуцином. Кроме этого, в некоторых случаях, сами антитела, связываясь с антигенами опухолевых клеток, препятствуют их контакту с цитотоксическими Т-лимфоцитами. Такие антитела получили название – сывороточных блокирующих факторов. Иммунная толерантность считается еще одним механизмом неэффективности иммунного ответа. Причиной ее формирования является синтез опухолевыми клетками фетальных белков, которые контактировали с иммунокомпетентными клетками в раннем эмбриональном периоде, что привело к формированию иммунной толерантности. Механизмы формирования вторичной иммунной толерантности (иммунного паралича) могут быть обусловлены и воздействием особенно малых или чрезмерно высоких доз антигенного материала.
К сожалению не все антитела могут выполнять функцию защиты организма человека от опухоли. Некоторые антитела могут стимулировать рост опухоли. Иммунная система выполняет роль регулировщика пролиферации и дифференцировки тканей внутренней среды. Она синтезирует антитела для развития тканей и для их уничтожения. Иногда эффект антител зависит от их количества. Малые концентрации антител стимулируют рост опухолевых клеток, большие концентрации – подавляют. Одновременно клетки опухоли могут воспринимать гормональные сигналы, стимулирующие пролиферацию или подавляющие рост. Совокупность этих влияний на опухолевые клетки иногда не поддается оценке. Но в медицине известны способы лечения онкологических заболеваний с применением гормональной терапии, иммуностимуляторов и иммуносупрессоров. Например, опухоли половых органов (яичники, молочные железы) часто поддаются гормональной терапии женскими половыми гормонами. Тем не менее, считается, что иммунная система способно элиминировать лишь ограниченное количество опухолевых клеток. Поэтому методы иммуностимуляции, если их эффективность доказана при данном виде онкологического заболевания, применяются после основного (хирургического, лучевого или химиотерапевтического) лечения.
Наиболее важным иммунологическим феноменом онкологического заболевания считают появление опухолеспецифичных антигенов. Именно в ответ на них вырабатываются антитела. Несмотря на название опухолеспецифичных, данные антигены не всегда специфически указывают на мутировавшие клетки. Часто опухолевыми антигенами являются антигены эмбриональных тканей, которые активно синтезировались в период эмбриогенеза, что определяет наличие толерантности иммунной системы по отношению к ним. Возможно, они вырабатываются в опухолевых клетках в следствие реэкспрессии молчащих генов, вызванной злокачественной трансформацией. Такими антигенами являются раково-эмбриональный антиген и альфа-фетопротеин. По причине иммунной толерантности или по другим причинам иммунная система часто «пропускает» начальные этапы роста опухоли и начинает проявлять активность только тогда, когда опухоль представляет собой большую массу клеток, активно вырабатывающих токсины.
В отличие от аутоиммунных заболеваний для диагностики онкологических процессов применяют тест-системы, направленные не на выявление антител, а на выявление антигенов – специфичных онкомаркеров. В настоящее время выпускаются наборы для диагностики следующих онкомаркеров:
ПСА – простат специфический антиген;
СА 15-3 – антиген рака молочной железы;
СА 125 – антиген рака яичника;
СА 19-9 – антиген рака поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта;
СА 242 – антиген рака поджелудочной железы, прямой кишки и толстого кишечника;
Нейрон специфическая енолаза – антиген мелкоклеточного рака легких и нейробластомы;
Раково-эмбриональный антиген – фетальный белок, часто выявляемый при карциноме толстой кишки (50% случаев), карциноме желудка (30-40% случаев), карциноме поджелудочной железы (около 50%), карциномах урогенетального тракта, бронхов, молочной железы.
Хорионический гонадотропин – маркер хорионэпителиомы;
Альфа-фетопротеин – фетальный белок, часто выявляемый при гепатоме.
Однако специфичность выявления перечисленных маркеров остается недостаточной, что соответствует клиническим рекомендациям о мониторинге данных антигенов для контроля эффективности оперативного лечения заболевания, ранней диагностики рецидивов, но не для первичной диагностики. В то же время некоторые авторы считают, что скрининговое обследование отдельных групп населения на наличие онкомаркеров может быть полезно в качестве предварительного отбора для углубленного обследования и наблюдения в динамике у соответствующего специалиста в группе риска.
Несколько более определенное клиническое значение имеет иммунофенотипирование лейкозных клеток и клеток лимфопролиферативных заболеваний. Такая диагностика позволяет дифференцировать варианты течения заболевания и выбрать наиболее оптимальную схему химиотерапии.
При изучении основных показателей иммунного статуса у больных начальными стадиями онкологических заболеваний болезни каких-либо нарушений часто не выявляется. В то же время в финальных стадиях достаточно часто отмечают отклонения от нормальных величин. Эти изменения могут отражать подавление иммунных реакций продуктами опухолевой интоксикации или появление антител, специфичных к антигенам опухолевой ткани. Чем больше опухолевая масса, тем, как правило, выше концентрация антител против опухолевых антигенов, но их роль в защите организма человека, видимо, минимальная. В ряде случаев антитела обладают способностью стимулировать рост опухоли.
Применяемые в настоящее время методики оценки иммунного статуса практически не оценивают состояние антигенпрезентирующей функции. Нарушения этого этапа иммунного ответа могут играть важную роль в развитии онкологического заболевания. Для лечения развившегося онкологического заболевания такие методы не нужны – опухоль уже сформировалась и ее удаление иммунными механизмами на этой стадии заболевания невозможно. Но изучение механизмов антигенпрезентации может оказать большую помощь в оценке прогноза рецидива данной опухоли или развития раковой болезни – риска возникновения новых онкологических заболеваний. Чрезвычайно важно найти методы изучения предрасположенности людей к развитию онкопатологии и ответить на вопрос, почему одни люди имеют склонность к таким заболеваниям, а другие – нет.
В последние годы все более популярной становится точка зрения о нарушениях апоптоза клеток в развитии онкологических заболеваний. Причину развития патологического клона видят в неудержимой пролиферации патологического клона клеток и нарушениях его дифференцировки. Клетки опухолевой ткани не реагируют на обычные сигналы, в том числе на те, которые отвечают за апоптоз мутировавших клеток. Изучение признаков апоптоза и митотической активности опухолевых тканей показало значение соотношения апоптозного индекса (относительного количества клеток, находящихся в состоянии апоптоза) и митотического индекса (относительное количество клеток, находящихся в митозе). Оказалось, что период удвоения опухолевой массы карциносаркомы крыс значительно короче, если апоптозный индекс меньше митотического. Следовательно, нарушения апоптоза влияют на скорость опухолевого роста. Особенно выражено влияние апоптоза на ранние этапы развития опухоли. В молодых опухолях или на начальных стадиях роста происходит активация апоптоза. Далее с возрастанием опухолевой массы активность апоптоза резко падает и сохраняется затем на относительно стабильном уровне. Роль апоптоза в развитии различных опухолей может быть различной. Например, снижение интенсивности апоптоза может быть важным фактором патогенеза фолликулярных лимфом. Такие же данные имеются в отношении плоскоклеточного рака полости рта, множественной миеломы, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, фолликулярной крупноклеточной лимфомы, острого миелобластного лейкоза, лейомиосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, ангиосаркомы печени, фолликулярного и медулярного рака щитовидной железы, астроцитомы. Напротив активацию апоптоза отмечают в клетках мелкоклеточного рака легкого, карциносаркомы Мюллера, лимфомы Беркита и иммунобластной лимфосаркомы. В отношении интенсивности апоптоза опухоли делят на три группы. Первая имеет активность апоптоза с индексом менее 1 %, вторая – 1-7%, третья характеризуется высоким уровнем апоптозного индекса – более 7%. Митотический индекс превышает апоптозный в большинстве видов опухолей.
Механизмы нарушения апоптоза клеток немелкоклеточного рака легкого (плоскоклеточного и аденокарциномы) зависят от гиперэкспрессии продуктов гена bcl-2 и мутации гена p53 с нарушением его функции. Вместе с тем, отмечено, что пациенты, имеющие апоптозный индекс более 1,5% характеризуются гораздо худшим прогнозом по отношению к больным с апоптозным индексом ниже 1,5%, что обусловлено некрозами опухолевых клеток. Кроме этого, наиболее высокий уровень апоптоза наблюдался в низкодифференцированных клетках плоскоклеточного рака. Поскольку такой апоптоз не выявлялся методом окраски TUNEL, то было предположено, что гибель клеток в очагах кератинизации обусловлена другим, отличным от апоптоза механизмом, связанным с дифференцировкой клеток. Высокий апоптозный индекс мелкоклеточного рака легкого (около 50%) обусловлен гиперэкспрессией генов bcl-2. То есть высокий уровень апоптоза соответствует быстропрогрессирующему росту опухоли, дающей ранние метастазы и имеющей крайне неблагоприятный прогноз. Такие же данные получены при изучении рака шейки матки. Повышение уровня апоптоза опухолевых клеток связано с прогрессированием процесса. Интересно, что при изучении роли апоптоза в клетках инфильтрирующей карциномы молочной железы было установлено, что самостоятельного значения в отношении прогноза заболевания этот фактор не имеет. Независимыми прогностическими признаками являются размер опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов и гистологический тип опухоли. Выявление гена bcl-2 методом моноклональных антител имеет взаимосвязь с благоприятным прогнозом заболевания, но многофакторный анализ показал, что механизм, опосредованный участием гена bcl-2 не является независимым фактором прогноза. В отношении рака предстательной железы отмечено обратное соотношение. Высокие значения апоптозного индекса соответствовали более благоприятному прогнозу заболевания. Роль нарушения апоптоза, обусловленного изменениями гена bcl-2, приводит к росту и прогрессированию рака толстой кишки.
Существует гипотеза о том, что активность многих известных химиотерапевтических препаратов обусловлена активацией апоптоза опухолевых клеток. Показано, что лучевая терапия повышает уровень апоптоза опухолевых клеток и смещает равновесие апоптозного и митотического индексов в сторону преобладания апоптоза. Более эффективным оказывается лучевая терапия в тех случаях, когда исходный уровень спонтанного апоптоза опухолевых клеток низкий. Относительно высокий апоптозный индекс до лучевой терапии – показатель менее благоприятного прогноза. Таким образом, интенсивность апоптоза опухолевых клеток действительно влияет на развитие онкологического заболевания, но нарушения апоптоза, видимо, не являются причиной онкологического заболевания и апоптозная активность не связана с пролиферативной активностью опухоли.
Иммунологические методы все чаще применяют для диагностики онкологических заболеваний, оценки прогноза пациента, контроля эффективности проводимого лечения (хирургического, лучевого или химиотерапевтического).
^
|
