Учебно-методическое пособие Пермь 2007 удк 616. 1/. 4-002-092: 612. 017. 1
|
|
Скачать 1.4 Mb.
|
Одной из важных проблем современной иммунологии, активно обсуждаемой в последние годы, является участие иммунной системы в организации воспалительного процесса. Концепция общих иммунных реакций локального и системного воспаления была сформулирована группой уральских ученых во главе с академиком РАН, проф. В.А. Черешневым (2001-2002 г.г).^
При определенной степени выраженности местного повреждения воспалительный механизм усиливается за счет включения системных механизмов или реактивности 2-го уровня:
Основные триггеры механизмов реактивности 2-го уровня:
Клиническая манифестация механизмов 2-го уровня определяет развитие синдрома системного воспалительного ответа (Bone R. et al., 1991). Современная концепция синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) предполагает, что
Новое понятие "системное воспаление" отличается от SIRS тем, что:
Авторы концепции системного воспаления (акад. В.А. Черешнев и соавт.) дают следующее определение этому состоянию. "Системное воспаление" – это мультисиндромный, фазовоспецифичный патологический процесс, характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах в ответ на системный характер альтерации" Клиническими моделями для изучения системного воспаления являются тяжелые гестозы, сепсис, различные шоковые состояния, КРАШ-синдром, тяжелый диабет, бронхиальная астма и др.
Система иммунитета человека способна к многообразным приспособительным реакциям. Цель таких реакций в большинстве случаев направлена на сохранение оптимальных условий для функционирования всех органов и систем организма. Многочисленные исследования доказали, что под влиянием стрессогенных факторов происходит перестройка в системе иммунитета. Сила и продолжительность наблюдаемых изменений зависит от вида причинного фактора, его силы и времени воздействия. Роль приспособительных изменений величин некоторых иммунологических параметров имеет большую клиническую актуальность, в виду того, что последние могут быть ошибочно расценены как патологические. Причина адаптационной перестройки в системе иммунитета, вероятно, связана с изменением нейрогенной активности, гормонального фона и обусловлена наличием гормональных рецепторов, рецепторов к нейропептидам и медиаторам на иммунокомпетентных клетках. Как известно, к основным проявлениям стресса относится повышение в крови уровня глюкокортикоидных гормонов, катехоламинов, количества гранулоцитов, а также снижение массы тимуса. Иммунные процессы в целом характеризуются достаточной устойчивостью к действию стресса, что характерно как для Т-клеточного звена, так и для синтеза антител. Известно, что результат воздействия стресса на иммунную систему зависит от силы и продолжительности стрессогенного влияния. Эффект также зависит от условия предъявления стрессорных воздействий. Например, транспортировка, травмы, ожоги, оперативное вмешательство, анестезия, интоксикация, эмоциональные перегрузки нарушают вторичный иммунный ответ. В тоже время отмечено, что при болевом, травматическом, хирургическом, иммобилизационном стрессе возможно повышение продукции антител. В ситуации глубокого продолжительного стресса наблюдается угнетение функции иммунной системы. Считается, что инволюция лимфоидной ткани происходит в результате действия гормонов коры надпочечников, уровень которых в крови при стрессе возрастает. Это также приводит к уменьшению числа митозов. Одновременно происходит миграция лимфоцитов в костный мозг. Угнетение функции иммунной системы при стрессе связывают с подавлением активности Т-системы. Происходит уменьшение пула рециркулирующих Т-клеток, изменение их удельного содержания, то есть соотношения между Т- и В-клетками и макрофагами, что обуславливает снижение иммунных процессов в целом. Под влиянием стресса происходит нарушение иммунного баланса внутри Т-клеточного звена. Количество Т-хелперов при различных стрессорных ситуациях снижается, иногда на фоне повышения количества супрессоров (регуляторных клеток), что приводит к снижению функциональной активности Т-системы. Отмечено нарушение пролиферативной активности Т-лимфоцитов при стрессе. Например, при травмах и оперативных вмешательствах происходит изменение неспецифических защитных реакций, снижается фагоцитарная и бактерицидная активность полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшается количество Т-клеток в крови, повышается уровень IgM в крови при неизменном содержании IgG и IgA. Следует указать, что вопреки привычному представлению о влиянии глюкокортикоидов на иммунные процессы, их иммуносупрессивный эффект на различные популяции иммунокомпетентных клеток является характерным только при высоких ("лечебных") дозировках, гораздо превышающих физиологические концентрации гормонов в сыворотке крови. Напротив, малые дозы глюкокортикоидов совершенно необходимы для активации иммунной системы. Кроме того, разные клеточные субпопуляции могут неоднозначно реагировать на определенные низкие уровни или физиологические концентрации глюкокортикоидов. Среди наиболее чувствительных называют макрофаги, Т-лимфоциты и, прежде всего, Т-супрессоры (клетки, выполняющие регуляторную функцию). Более высокие концентрации (лечебные дозировки глюкокортикоидов) нарушают утилизацию глюкозы клетками и процессы синтеза белка, вызывая снижение продукции иммуноглобулинов. При физиологических вариантах стрессогенного воздействия и в адаптивной фазе стресса происходит повышение количества Т-хелперов, что, возможно, является нормальной реакцией на стресс. Одним из важных механизмов реализации положительного влияния стресса на иммунные процессы является подавление активности Т-супрессоров. Т-супрессоры наиболее чувствительны к действию глюкокортикоидных гормонов и, уже небольшое увеличение концентрации глюкокортикоидов, характерное для стресс-реакции, может приводить к снижению активности Т-супрессоров и, следовательно, к стимуляции иммунных реакций. Описанные процессы характерны для иммобилизационного стресса. Глюкокортикоиды относятся к важным факторам, принимающим участие в регуляции иммунного ответа, который можно рассматривать как вариант стрессогенной ситуации для организма человека. В экспериментальных условиях, при иммунизации, возникают две закономерные волны повышения уровня глюкокортикоидов. Первый подъем появляется в индуктивную фазу иммунного ответа. Вторая волна приходится на период синтеза антител (продуктивная фаза иммунного ответа). Существует предположение, что первое повышение уровня глюкокортикоидов необходимо для иммунорегуляции – изменения соотношения Т-клеточных субпопуляций в индуктивную фазу. Механизм, благодаря которому антигенная стимуляция приводит к активизации системы гипоталямус-гипофиз-кора надпочечников, заключается в стимулирующем действии интерлейкина-1, высвобождаемого макрофагами и другими антигенпрезентирующими клетками, на нейрорегуляторные структуры. Вторая волна повышения уровня глюкокортикоидов в плазме крови может способствовать выраженности продуктивной фазы иммунного ответа – периоду активного синтеза антител. Стрессорные воздействия, вызывающие существенное, но относительно кратковременное повышение уровня глюкокортикоидов в крови, приблизительно одинаковые по интенсивности и длительности, приводят к различным изменениям иммунного ответа. Эксперименты, проведенные на животных, иммунизированных в условиях действия многократно повторяющихся эпизодических или длительно действующих хронических стимулов, не выявили прямой зависимости между интенсивностью глюкокортикоидной реакции на стресс и вызываемыми стрессом нарушениями в иммунном ответе. Эти данные свидетельствуют о том, что само по себе повышение уровня глюкокортикоидов в момент иммунизации и ближайшие часы после нее далеко не во всех случаях сопровождаются иммунодепрессией. Возможность независимого от гормонов коры надпочечников стрессорного торможения антигениндуцированной пролиферации лимфоцитов и Т-клеточных функций была показана в опытах на адреналэктомированных крысах при действии электроболевого раздражителя. Было обнаружено резкое повышение β-эндорфинов при стрессе, опосредующих нарушение функций лимфоидных клеток и натуральных киллеров. Особый интерес исследователей привлекает факт стимуляции натуральных киллеров под влиянием энкефалинов, что позволяет рекомендовать их применение при опухолях и синдроме приобретенного иммунодефицита. Накопленные факты позволяют утверждать, что эндорфины и энкефалины могут моделировать иммунные функции, влияя на активность Т-клеток, натуральных киллеров, макрофагов, нейтрофилов и, участвуя в реализации реакции организма на стресс, в большой степени могут определять конечный эффект его действия на иммунную систему. Считается, что при стрессе происходит выброс глюкокортикоидных гормонов, подавляющих иммунные процессы, и энкефалинов, стимулирующих эти процессы. Конечный эффект влияния стресса на иммунную систему зависит от баланса этих биологически активных веществ, а энкефалины могут быть рекомендованы для стимуляции активности иммунной системы. Тренировка к ситуации физиологического стресса положительно сказывается на функции иммунной системы, вероятно, за счет повышения выработки опиоидов в этих условиях. Следует принимать во внимание и вероятность иммунодепрессии негормональной природы при действии определенных стрессорных раздражителей. В частности известно, что в условиях действия холодового стресса возможно появление аутолимфоцитотоксинов, снижающих функциональную активность клеток иммунной системы. В условиях действия некоторых видов травматического стресса отмечено появление иммуносупрессивного полипептида в сыворотке. Приведенные данные позволяют задуматься о вероятной стрессогенной причине наблюдаемых изменений в клинической практике у больных с острыми инфекционными и аллергическими заболеваниями, когда в иммунограмме появляется снижение общего количества Т-лимфоцитов, а иногда и показателей фагоцитарной активности лейкоцитов. Интересно, что у больных бронхиальной астмой можно выявить фазовые изменения показателей активности системы иммунитета, нервной системы, гормонов оси гипоталямус-гипофиз-кора надпочечников, других эндокринных желез и провести параллели между клиническими проявлениями и лабораторными данными. Кроме этого, у больных бронхиальной астмой выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между кортизолом крови и содержанием IgG и отрицательная между кортизолом и IgM. Эти факты позволяют предполагать, что снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов у пациентов с легкой бронхиальной астмой также может иметь адаптационный характер. Стресс оказывает значительное, существенное для формирования защитных функций организма, воздействие на состояние иммунной системы, которое может быть стимулирующим, главным образом при так называемых физиологических, защитных формах стресса, и тормозным, при длительном, глубоком стрессе, когда адаптивный характер реакции уступает место патологическим проявлениям. Эти обстоятельства заставляют крайне осторожно подходить к оценке иммунного статуса в клинической практике, а также к назначению иммунотропных препаратов и побуждают продолжить исследование состояния реагирующих систем организма с учетом варианта и динамики течения болезни. Бронхиальная астма всегда связана с перестройкой эндокринного статуса. Причем прослеживается взаимозависимость между степенью и характером изменения гормонального фона с тяжестью клинических проявлений заболевания. В работе Т.А. Задорожной и соавт. (1986) показано, что у больных с легким течением бронхиальной астмы при изучении состояния функции щитовидной железы и надпочечников характерным является угнетение функции одной из желез внутренней секреции и гиперфункция другой. В приступном периоде заболевания гипофункция тиреоидной системы наблюдается на фоне низкого уровня кортизола в сыворотке крови. Подобные нарушения установлены в других многочисленных исследований. Концентрация в плазме крови кортикотропин-релизинг фактора и аденокортикотропного гормона в период ремиссии бронхиальной астмы в основном в пределах нормы или повышена. В период обострения наблюдается выраженное повышение как кортикотропин-релизинг фактора, так и адено-кортикотропного гормона. Однако содержание кортизола колеблется и, как правило, сохраняется глюкокортикоидная недостаточность. Прослеживается положительная коррелятивная связь между содержанием иммуноглобулина G и кортизолом и отрицательная между кортизолом и иммуноглобулином М. Исследования, проведенные Ю.С. Ландышевым и соавт. (1991) позволили установить определенные закономерности в изменении функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, которые имели отчетливый циклично-фазовый характер у больных бронхиальной астмой. При легком течении в приступный период наблюдался стрессовый тип реакции коры надпочечников с повышением уровня суммарных 11-оксикортикостероидов в плазме крови и качественным изменением стероидогенеза и метаболизма глюкокортикоидных гормонов. У больных с тяжелым прогрессирующим течением бронхиальной астмы отмечено резкое угнетение андрогенной и глюкокортикоидной активности коры надпочечников. В приступном периоде заболевания содержание адреналина увеличивалось почти в 3,5 раза, норадреналина - в 1,9 раза по сравнению с контрольной группой. После лечения в период ремиссии заболевания показатели имели отчетливую тенденцию к нормализации. Авторами было показано, что во время приступов удушья усиливается продукция тиреоидных гормонов. При длительной гипоксии наблюдалось снижение функции щитовидной железы. В приступный период заболевания были выявлены гипоинсулинемия и гиперкглюкогонемия. У женщин репродуктивного возраста отмечались гипопрогестеронемия, гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия. Д.В. Путинцев и соавт. (1991) описали динамику кортизола сыворотки крови и иммуноглобулина Е в процессе санаторно-курортного лечения у больных с различным течением бронхиальной астмой. Было показано, что у больных с тяжелым и средней тяжести течением бронхиальной астмы колебания кортизола происходят на уровнях ниже значений в группе практически здоровых лиц. При этом в период после обострения заболевания регистрировались более высокие значения, чем в период ремиссии. У больных с легким течением бронхиальной астмы и в состоянии предастмы средние величины кортизола в крови находятся в нормальных пределах и имеют тенденцию к повышению после санаторно-курортного лечения. Приведенные данные позволяют сделать определенные выводы в пользу теории дистресс-синдрома в развитии бронхиальной астмы. С этой позиции бронхиальная астма легкого течения проявляется адаптивными реакциями эндокринной системы, по мере увеличения тяжести течения болезни обнаруживается все больше дефектов в состоянии реагирующих систем организма человека – развивается дистресс-синдром. Подобные тенденции были выявлены при изучении состояния нервной системы. В работе П.Н. Барламова (1983) были установлены фазовые изменения состояния вегетативной нервной системы и психоэмоционального статуса пациентов при увеличении тяжести течения бронхиальной астмы. Показано, что при легком течении бронхиальной астмы вегетативный статус характеризуется проявлениями парасимпатической направленности с избыточной эрготропной реактивностью и обеспечением деятельности. У больных со среднетяжелым течением заболевания возникает гиперпарасимпатикотония с повышенной реактивностью трофотропных структур, снижается вегетативное обеспечение деятельности, возникают разнообразные нарушения в психоэмоциональном статусе. Иммунный статус имеет фазовые изменения при увеличении тяжести бронхиальной астмы. Если для легкой бронхиальной астмы характерны низкие значения показателей Т-клеточного звена, низкая величина индекса аллергического воспаления относительно группы практически здоровых лиц, то для тяжелой бронхиальной астмы характерно увеличение активности Т-клеточного звена, высокие значения индекса аллергического воспаления по отношению к нормальным величинам и тенденция к снижению уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови, преимущественно классов G и A. В иммунограмме больных бронхиальной астмой фазе реакции стресса соответствует снижение количества Т-лимфоцитов за счет преимущественно теофиллинрезистентной субпопуляции, возможно увеличение сывороточных иммуноглобулинов классов M, G, A, активация фагоцитарной активности лейкоцитов. Реакция стресса описывается динамикой индекса нагрузки, предложенного Л.К. Лебедевым и И.Д. Понякиной в 1988 году, который отражает соотношение розеткообразующих лимфоцитов и нейтрофилов в присутствии теофиллина или других стимуляторов рецепторов лейкоцитов. Острая воспалительная реакция организма сопровождается снижением этого показателя. У больных хроническим воспалительным заболеванием иммунная система находится в состоянии хронического стресса, а обострение процесса сопровождается увеличением индекса нагрузки – состоянием дистресса. Индекс аллергического воспаления также отражает адаптационные возможности иммунной системы. Показатель снижается при остром бактериальном воспалении, остается на низких значениях при хронических инфекционно-воспалительных процессах. Особенностью данного критерия является способность увеличиваться параллельно увеличению тяжести аллергической воспалительной реакции. Возможно, увеличение индекса аллергического воспаления отражает развитие иммунологического дистресс-синдрома. Концепции иммунологического дистресс-синдрома, а также концепция адаптационых реакций систем иммунитета, гемостаза и регуляции липидного спектра крови были сформулированы одним из авторов настоящего учебно-методического пособия в 1998-2002 г.г. (Мишланов В.Ю.) Основными положениями концепции адаптационных реакций стали следующие. ^
Концепция иммунологического дисбаланса включает представления об адаптационных сдвигах иммунологических показателей, включая снижение индекса аллергического воспаления при острых заболеваниях и в период ремиссии или неактивного течения хронических воспалительных процессов. Собственно дистресс-синдром в иммунной системе проявляется неадекватным увеличением активности Т-клеточного звена, реже его выраженной депрессией, в сочетании с неспособностью к развитию гуморального иммунного ответа, снижением реакции синтеза антител защитных классов. Развитие иммунологического дистресс-синдрома соответствует фазе обострения хронических воспалительных заболеваний. Изменения в системе гемостаза по законам трансформации стадии ДВС-синдрома соответствуют фазам перехода реакции стресса в дистресс-синдром при увеличении тяжести бронхиальной астмы. Гиперкоагуляционные изменения характерны для бронхиальной астмы средней тяжести. У больных тяжелой бронхиальной астмой появляются тенденции к гипокоагуляции, возникают положительные паракоагуляционные тесты, отражающие накопление растворимых фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибриногена. Параллельно увеличению тяжести заболевания отмечается угнетение системы фибринолиза и увеличение уровня спонтанной агрегации тромбоцитов. Многолетние наблюдения за динамикой показателей иммунитета и гемостаза под влиянием различных лечебных программ позволили нам прийти к заключению о том, что иммунный статус и гемостаз отражают фазы общего адаптационного синдрома.
Сохранение биологической индивидуальности для различных видов представителей живого мира имеет первостепенное значение, поскольку определяет его выживаемость при изменении условий существования. Человек имеет самую сложную организацию защитных систем. Это системы иммунитета, гемостаза, фагоцитоза, комплемента и другие. У организмов, стоящих на низших ступенях эволюционного развития такой сложной дифференцировки не наблюдается. Наоборот, часто одни и те же клетки выполняют разнообразные функции: участвуют в фагоцитозе, свертывании гемолимфы, выполняют регуляторные функции. Оказывается, что системы иммунитета и гемостаза имеют общих предшественников. Например, у приапулид и мечехвоста гранулярные амебоциты (гранулоциты) – единственный тип защитных клеток, способных к фагоцитозу и агглютинации, участвующих в образовании сгустков крови. Эти клетки имеют гранулы, содержащие все факторы, необходимые для свертывания. Кроме этого у иглокожих обнаружены системы белковых молекул крови (гемолимфы), активируемые каскадным путем за счет частичного протеолиза, аналогичные системам свертывания крови и системе комплемента у млекопитающих. Доказано, что полноценная иммунная система формируется у позвоночных. Основу ее составляет лимфоидная ткань, и появляются центральные органы иммуногенеза – тимус и сумка фабрициуса или лимфатическая железа (ее функцию у млекопитающих выполняет костный мозг. Одновременно происходит выделение системы гемостаза, специализированной в отношении защиты организма от потери жидкой фазы внутренней среды организма и отграничения участков пораженной ткани. Тем не менее, в основных патологических процессах (воспаление, травма и другие) иммунная система и система гемостаза действуют вместе, связанные многочисленными общими механизмами реализации их функции через форменные элементы крови и гуморальные факторы. Эти две системы объединены общей задачей – сохранение гомеостаза внутренней среды организма, поэтому на новом уровне организации действуют специализированные рецепторы и сигнальные факторы, обеспечивающие их взаимодействие. Тонкая регуляция этих многочисленных схем кооперации обеспечивается лимфоцитами, вырабатывающими вещества (цитокины), активирующие клеточные и гуморальные механизмы гемостаза и иммунитета, а также системы обратной связи, тормозящие развитие каскадных реакций. У человека прослеживаются тесные функциональные взаимосвязи между системой иммунитета и гемостаза практически во всех физиологических состояниях и патологических процессах. Сегодня не вызывают сомнения факты, подтверждающие роль тромбоцитов в воспалительных реакциях, и нейтрофилов в свертывании крови и фибринолизе. Как реакция стресса, так и воспаление сопровождаются содружественной реакцией всех систем биологической защиты человека – системы иммунитета, гемостаза, комплемента, фагоцитов, кининовой и других. Поэтому то или иное соотношение активности факторов систем биологической защиты может являться причиной разнообразия течения воспалительных реакций. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям