В. В. Аничкин (Гомель), С. Б. Мельнов (Минск), М. Е. Абраменко (Гомель), А. Д. Наумов (Гомель), Е. И. Барановская (Минск), В. Н. Беляковский (Гомель), И. А. Новикова (Гомель), В. Н. Бортновский (Гомель), Ю. П. Ос
|
|
Скачать 4.55 Mb.
|
|
^ 1. An investigation of the destruction of the beta-lactam ring of penems by the albumin drug-binding site / H. Bruderlein [et al.] // Can. J. Biochem. — 1981. — Vol. 59, № 10. — P. 857–866. 2. Novel method for detection of b-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate / H. C. Callaghan [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 1972. — Vol. 1, № 4. — P. 283–288. 3. Nerli, B. An unknown hydrolase activity of human serum albumin: beta-lactamase activity / B. Nerli, F.García, G. Picó // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1995. — Vol. 37, № 5. — P. 909–915. 4. Nerli, B. Evidence of human serum albumin beta-lactamase activity / B. Nerli, G. Picó // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1994. — Vol. 32, № 4. — P. 789–795. 5. Необычно высокий уровень распада антибиотиков бета-лактамной группы в человеческой плазме и сыворотке крови / И. В. Жильцов [и др.] // Материалы Евро-Азиатского Конгресса по инфекционным болезням. — Витебск, 2008. — Т. 1. — C. 85–86. 6. Исследование природы бета-лактамазной активности сыворотки крови человека / И. В. Жильцов [и др.] // Сб. матер. конф. «Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации» (65-я научная сессия сотрудников ВГМУ, 24–25 марта 2010 г.). — Витебск, 2010. — С. 189–192. 7. Природа бета-лактамазной активности сыворотки крови / И. В. Жильцов [и др.] // Материалы Первого конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням // Журнал инфектол. — 2010. — Т. 2, № 4. — С. 67–68. 8. Способы получения иммуноглобулинов для внутривенного введения и их клиническое применение / Н. П. Сивакова [и др.] // Трансфузиология. — 2008. — Т. 9, № 1. — С. 4–12. 9. Moffat, A. C. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons. Third edition / А. С. Moffat, D. Osselton, B. Widdop // Pharmaceutical Press. — 2005. — 1248 p. 10. De Abreu, L.R.P. HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single dose administration / L.R.P. de Abreu, R.A.M. Ortiz // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. — 2003. — Vol. 6, № 2. — P. 223–230. Поступила 10.10.2011 УДК 616.9:616-092.19: 616-097 ^ АКТИВНОСТИ СЫВОРОТКИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА И. В. Жильцов, И. С. Веремей, В. М. Семенов, И. И. Генералов, С. К. Егоров ^ Исследование посвящено актуальной проблеме ускорения распада бета-лактамных антибиотиков под воздействием человеческой крови. Показано, что сыворотка крови всех больных и здоровых лиц характеризуется наличием определенного уровня бета-лактамазной активности. Наиболее высокий уровень бета-лактамазной активности отмечался у практически здоровых военнослужащих, наиболее низкий — у больных с бактериальными менингитами. Сывороточная бета-лактамазная активность у молодых и здоровых лиц значимо выше, чем у больных, а у них, в свою очередь, снижается по мере нарастания тяжести течения и продолжительности заболевания, поэтому низкий уровень сывороточной бета-лактамазной активности может служить значимым (p < 0,001) независимым прогностическим фактором тяжелого и (или) затяжного течения инфекционных заболеваний. Бета-лактамазная активность сыворотки крови не является ответом организма на воздействие бета-лактамных антибиотиков. У лиц с тяжелым течением заболевания высокая бета-лактамазная активность сыворотки крови ассоциируется со значительной продолжительностью этиотропной терапии и частой сменой антибиотиков. Ключевые слова: бета-лактамы, устойчивость к антибиотикам, сыворотка крови, бета-лактамазная активность, инфекционные заболевания. ^ OF HUMAN BLOOD SERUM I. V. Zhyltsov, I. S. Veremey, V. M. Semionov, I. I. Generalov, S. K. Yegorov Vitebsk State Medical University The present study is dedicated to the timely problem of the decay acceleration of beta-lactam antibiotics under the impact of human blood. It was shown that blood serum was characterized by a certain level of beta-lactamase activity in all patients and healthy individuals. The highest level of this activity was observed in practically healthy servicemen, and this activity was the lowest in patients with bacterial meningitis. The activity of serum beta-lactamase in young and healthy persons was considerably higher than in the individuals with health troubles; in turn, this activity decreased in the patients alongside with the intensification of the severity and duration of the illness; thus, the low level of serum beta-lactamase activity may serve as a reliable (p < 0,001) independent prognostic factor for the severe and/or propagated course of infectious diseases. The beta-lactamase activity of blood serum was not a response of the organism towards the exposure of beta-lactam antibiotics. The high level of serum beta-lactamase activity in the patients with severe ilnesses was associated with the considerable duration of etiotropic therapy and frequent replacement of the schemes of antibacterial treatment. ^ beta-lactam antibiotics, antibiotic resistance, human blood serum, beta-lactamase activity, infectious diseases. Введение Устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам и ингибиторам бета-лактамаз — непрерывно растущая проблема [1]. Вплоть до настоящего времени данный феномен рассматривался лишь как разновидность приспособительной реакции микроорганизмов. Традиционно не принимается во внимание, что человеческий организм, со своей стороны, также небезразличен к введению антибиотиков. Антибиотики, в том числе бета-лактамы, являются для макроорганизма чужеродными веществами, от которых он стремится освободиться, используя для этого разнообразные механизмы. Так, показано, что у человека отсутствуют ферменты — аналоги бета-лактамаз [2], но гемолизированная кровь может разрушать некоторые цефалоспорины (цефалотин, цефотаксим) посредством деацетиляции 3-ацетоксиметильной группы [3]. Помимо этого, известно, что имипенем разрушается почечными дегидропептидазами; именно поэтому в состав коммерческого препарата имипенема был введен их ингибитор циластатин [4]. Также показано, что отдельные карбапенемы (в частности, 2-метилпенем-3-карбоксиловая кислота) разрушаются альбумином человеческой крови, причем ее глобулиновая фракция подобной активностью не обладает [5]. Вообще феномен собственной бета-лакта-мазной активности человеческой крови известен достаточно давно. Так, в 1972 г. группа исследователей компании Glaxo Research Ltd, изучая свойства недавно синтезированного антибиотика нитроцефина, описала значимый распад бета-лактамной связи последнего под воздействием, в числе прочего, сыворотки человеческой крови, причем было показано, что данное ее свойство опосредуется в первую очередь альбуминовой фракцией [6]. Тем не менее углубленное исследование данного феномена на тот момент не производилось, реакция была сочтена неспецифической, и обнаруженное явление было надолго забыто. В 1994 г. научный коллектив во главе с B. Nerli повторно описал феномен интенсивного распада нитроцефина под воздействием человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) [7, 8]. Попытка выявить распад других антибиотиков цефалоспоринового ряда (в частности, цефтриаксона, цефоперазона и цефсулодина) под воздействием ЧСА не увенчалась успехом, и в результате феномен необычно высокой собственной бета-лактамазной активности человеческой крови остался незамеченным научным сообществом. В 2007 г. явление необычно интенсивного распада нитроцефина под воздействием сыворотки человеческой крови было независимо от других исследователей обнаружено нашим научным коллективом [9]. Природа собственной бета-лактамазной активности сыворотки крови никогда ранее детально не изучалась: до сих пор неизвестны особенности данной активности, ее механизм, а также возможное клиническое значение. Существует предположение, что бета-лактамазная активность сыворотки крови индуцибельна (то есть является специфическим ответом организма на введение бета-лактамов) и в значительной мере опосредуется поликлональными иммуноглобулинами, обладающими бета-лактамазной активностью (абзимами) [10]. Наши исследования ранее впервые продемонстрировали феномен образования антител с пенициллиназной активностью in vivo у людей при шигеллезах [11, 12]. Цель исследования Уточнение природы бета-лактамазной активности сыворотки крови и выявление ее клинического значения. Материалы и методы Проведенное нами клиническое исследование имело «срезовый» (cross-sectional) дизайн: изучаемый признак — бета-лактамазная активность сыворотки крови — оценивался одновременно и однократно у всех больных и здоровых лиц, входящих в анализируемые подгруппы. Кроме того, исследование основывалось на пассивном наблюдении за динамикой развития заболевания и эффективностью проводимой антибактериальной терапии (т.н. observational design), поскольку никаких тестовых вмешательств, в том числе смены и модификации проводимой терапии не производилось. Исследование являлось проспективным. Планирование исследования было выполнено в соответствии с действующими международными стандартами доказательной медицины. В дизайне исследования была предусмотрена контрольная группа. Размер изучаемой выборки определялся в соответствии с общепринятыми рекомендациями [13]. Рассчитанный минимальный размер отдельной группы составляет 40 человек при мощности исследования 0,8 и 53 человека при мощности исследования 0,9. Именно на эти цифры и ориентировались исследователи. Формирование опытных групп осуществлялось методом сплошного последовательного включения всех подходящих больных по мере их поступления до достижения заранее определенного размера групп. Поскольку данное исследование не являлось рандомизированным клиническим испытанием, при распределении больных в опытные и контрольные группы рандомизация не производилась. Общее количество учтенных случаев составило 501. В число указанных лиц вошли: 53 больных рожистым воспалением, 62 — бактериальными пневмониями, 51 — аденовирусной инфекцией (АВИ), 19 — менингитами (9 — вирусными и 10 — бактериальными), 78 — острым гнойным тонзиллитом, 32 — эпидемическим гриппом А (H1N1); в качестве группы сравнения № 1 (больные с неинфекционными заболеваниями) — 61 пациент с травмами различной степени тяжести; в качестве группы сравнения № 2 (больные с инфекционной патологией, не получающие бета-лактамные антибиотики) — 63 больных туберкулезом легких; в качестве контрольной группы — 82 практически здоровых военнослужащих, проходящих срочную службу в Витебской воздушно-десантной мобильной бригаде. Диагностика заболеваний осуществлялась в соответствии с протоколами диагностики и лечения инфекционных заболеваний, утвержденными Министерством здравоохранения Республики Беларусь (приказ МЗ РБ № 484 от 13.06.2006 г.). Сыворотка крови больных и здоровых лиц была получена центрифугированием цельной свежеполученной крови при 3000 об./мин в течение 15 минут. Для определения и количественной оценки бета-лактамазной активности сыворотки крови мы применили хроматографическую методику, основанную на изменении окраски антибиотика цефалоспоринового ряда нитроцефина при распаде его бета-лактамной связи [6]. При этом происходит батохромный сдвиг в хромофорной системе молекулы, максимум поглощения продукта реакции меняется с 390 нм на 486 нм, а окраска реакционной смеси изменяется с желтой на красно-оранжевую, что и делает возможной спектрофотометрическую детекцию бета-лактамазной активности. Для проведения экспериментов мы использовали химически чистый нитроцефин производства Calbiochem (Merck). Бета-лактамазная активность оценивалась в процентах распада стандартного количества нитроцефина, вносимого в пробу. Статистический анализ результатов исследования производился при помощи программ «Statistica», 8.0, SPSS, 19 и «MedCalc», 10.2. Результаты У всех больных в изученных группах был выявлен ненулевой уровень собственной бета-лактамазной активности сыворотки крови. Средний уровень указанной активности вместе с показателями разброса значений (дисперсии) данного признака для каждой из групп больных и здоровых лиц, включенных в настоящее исследование, приведен в таблице 1. Таблица 1 — Показатели среднего уровня и дисперсии бета-лактамазной активности сыворотки крови в исследуемой выборке больных и здоровых лиц
Примечание: 1 — группа больных рожистым воспалением, 2 — бактериальными пневмониями, 3 — аденовирусной инфекцией, 4 — вирусными менингитами, 5 — бактериальными менингитами, 6 — острым гнойным тонзиллитом, 7 — эпидемическим гриппом А (H1N1), 8 — травматологической патологией, 9 — туберкулезом легких, 10 — практически здоровые военнослужащие. М — среднее арифметическое, Ме — медиана Как видно из таблицы 1, средний уровень бета-лактамазной активности в большинстве рассматриваемых групп достаточно близок, но разброс отдельных значений при этом весьма велик; при этом наиболее типичные значения активности лежат в интервале 55–65 % распада внесенного в пробу нитроцефина. Имеет место последовательное снижение средних показателей бета-лактамазной активности сыворотки крови в следующем порядке: практически здоровые военнослужащие > травматологические больные > больные АВИ > больные острым гнойным тонзиллитом > больные эпидемическим гриппом А (H1N1) > больные пневмониями > больные туберкулезом легких > больные вирусными менингитами > больные рожей > больные бактериальными менингитами. Корреляционный анализ показал наличие статистически значимых корреляций между уровнем бета-лактамазной активности сыворотки крови и рядом показателей, характеризующих течение изучаемых заболеваний и особенности проводимой антибактериальной терапии. При этом наблюдаемые корреляции в основном слабые (|R|=0,12…0,32), но статистически высокозначимые (в большинстве случаев p < 0,0001). Согласно данному анализу, высокая бета-лактамазная активность сыворотки крови соответствует легкому течению инфекционных болезней либо полному здоровью, причем при вирусных инфекциях она выше, чем при бактериальных; в то же время, низкий уровень сывороточной бета-лактамазной активности с большой определенностью соответствует тяжелому течению бактериальных инфекций. Указанное заключение подтверждается данными ROC-анализа, согласно которым уровень бета-лактамазной активности сыворотки крови более 49,7 % предсказывает продолжительность госпитализации больного менее 9 суток с чувствительностью 100 % и специфичностью 86,5 % (р < 0,0001). ROC-анализ также показал, что уровень сывороточной бета-лактамазной активности может служить значимым (p < 0,001) прогностическим фактором тяжелого и (или) затяжного течения вышеуказанных инфекционных заболеваний. Так, при уровне активности менее 47,07 % продолжительность лихорадочного периода составляет более 10 суток (чувствительность 77 %, специфичность 91,6 %), а менее 41,8 % — более 15 суток (чувствительность 100 %, специфичность 94,1 %). И наоборот, уровень бета-лактамазной активности крови выше 64,6 % предсказывает полное здоровье испытуемых с чувствительностью 85,4 % и специфичностью 96 % (р < 0,0001). Анализ клинико-лабораторных данных не вносит ясность в природу бета-лактамазной активности сыворотки крови. Тем не менее очевидно, что бета-лактамазная активность сыворотки крови не является ответом организма на введение бета-лактамных антибиотиков, так как ее уровень снижается с возрастом (в противном случае наблюдалась бы обратная тенденция). Более того, уровень активности ниже при тяжелом течении бактериальных инфекций, когда больной, как правило, получает больше бета-лактамных антибиотиков и в более высоких дозах. Складывается впечатление, что уровень бета-лактамазной активности сыворотки крови является индивидуальным признаком, зависящим от состояния и особенностей конкретного организма; он медленно снижается с течением жизни и быстро — при тяжелых инфекционных заболеваниях; при этом антибиотики бета-лактамной группы определенно не являются индукторами бета-лактамазной активности сыворотки крови. Факторный анализ показал, что анализируемая выборка тчетливо подразделяется на группы: 1) лица с нетяжелым или среднетяжелым течением инфекционных заболеваний и нечастой сменой антибактериальной терапии; 2) лица с тяжелым течением патологического процесса, значительной продолжительностью антибактериальной терапии, частой сменой антибиотиков и нередким назначением антибактериальных препаратов резерва всех групп. Высокий уровень бета-лактамазной активности крови у таких больных будет препятствовать успешному лечению, снижая эффективность назначаемых им антибактериальных препаратов бета-лактамного ряда. Выводы 1. Бета-лактамазная активность — неотъемлемое свойство человеческой крови: сыворотка крови всех обследованных больных и здоровых лиц характеризуется наличием определенного уровня бета-лактамазной активности. 2. Наблюдается последовательное снижение средних показателей бета-лактамазной активности сыворотки крови в следующем порядке: практически здоровые военнослужащие > травматологические больные > больные АВИ > больные острым гнойным тонзиллитом > больные эпидемическим гриппом А (H1N1) > больные с пневмониями > больные туберкулезом легких > больные с вирусными менингитами > больные рожистым воспалением > больные с бактериальными менингитами. 3. Высокая бета-лактамазная активность сыворотки крови характерна для вирусных инфекций; низкий уровень бета-лактамазной активности соответствует тяжелому течению бактериальных инфекций. 4. Низкий уровень сывороточной бета-лактамазной активности может служить значимым (p < 0,001) независимым прогностическим фактором тяжелого и (или) затяжного течения инфекционных заболеваний. 5. Бета-лактамазная активность сыворотки крови не является ответом организма на введение бета-лактамных антибиотиков. Уровень сывороточной бета-лактамазной активности является индивидуальным признаком, зависящим от состояния и особенностей конкретного организма; он медленно снижается с течением жизни и быстро — при тяжелых инфекционных заболеваниях. ^ 1. Helfand, M. S. Beta-lactamases: a survey of protein diversity / M. S. Helfand, R. A. Bonomo // Curr. Drug Targets. Infect. Disord. — 2003. — Vol. 3, № 1. — P. 9–23. 2. Catalytic mechanism of an abzyme displaying a beta-lactamase-like activity / B. Avalle [et al.] // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2000. — Vol. 83, № 1–3. — P. 163–169. 3. Walter, E. W. Hydrolysis of 3-Acetoxymethyl Cephalosporins by Lysed Whole Blood / E. W. Wright, A. J. Frogge // Antimicrobial Agents And Chemotherapy. — 1980. — Vol. 17, № 1. — P. 99–100. 4. Moellering, R. C. The carbapenems: new broad spectrum beta-lactam antibiotics / R. C. Moellering, G. M. Eliopoulos, D. E. Sentochnik // J. Antimicrob. Chemother. — 1989. — Vol. 24. — P. 1–7. 5. An investigation of the destruction of the beta-lactam ring of penems by the albumin drug-binding site / H. Bruderlein [et al.] // Can. J. Biochem. — 1981. — Vol. 59, № 10. — P. 857–866. 6. Novel method for detection of b-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate / H. C. Callaghan [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 1972. — Vol. 1, № 4. — P. 283–288. 7. Nerli, B. An unknown hydrolase activity of human serum albumin: beta-lactamase activity / B. Nerli, F.García, G. Picó // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1995. — Vol. 37, № 5. — P. 909–915. 8. Nerli, B. Evidence of human serum albumin beta-lactamase activity / B. Nerli, G. Picó // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1994. — Vol. 32, № 4. — P. 789–795. 9. Необычно высокий уровень распада антибиотиков бета-лактамной группы в человеческой плазме и сыворотке крови / И. В. Жильцов [и др.] // Материалы Евро-Азиатского Конгресса по инфекционным болезням. — Витебск, 2008. — Т. 1. — C. 85–86. 10. Jerne, N. K. Towards a network theory of the immune system / N. K. Jerne / Ann. Immunol. (Inst. Pasteur). — 1974. — Vol. 125, № 1–2. — P. 373–389. 11. Жильцов, И. В. Выявление абзимов с пенициллиназной активностью в сыворотке крови больных шигеллезами / И. В. Жильцов, И. И. Генералов, В. М. Семенов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2004. — № 3. — С. 90–93. 12. Особенности «биологической» антибиотикоустойчивости при шигеллезах: выявление in vivo поликлональных IgG, обладающих пенициллиназной активностью / И. В. Жильцов [и др.] // Медицинская панорама. — 2006. — Т. 62, №5. — С. 46–48. 13. Giesecke, J. Modern infectious disease epidemiology, second edition / J. Giesecke // Publishing House «Hodder Arnold». — 2002. — P. 224–226. Поступила 10.10.2011 УДК 616.345+616.351}-006.55 ^ А. Д. Борсук, Е. Г. Малаева Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека, г. Гомель Гомельский государственный медицинский университет Колоректальный рак является широко распространенной в мире патологией: ежегодная заболеваемость достигает 1 миллиона случаев, а ежегодная смертность превышает 500 тысяч. По прогнозам, абсолютное число случаев колоректального рака в мире в следующие два десятилетия увеличится в результате роста продолжительности жизни и количества населения в целом. Колоректальные аденомы склонны к малигнизации. Последовательность «аденома – рак» подтверждена многочисленными исследованиями. Риск развития рака прямой и ободочной кишки у лиц с аденоматозными полипами в 3–5 раз выше, чем в общей популяции. В связи с высоким риском злокачественной трансформации колоректальных аденом их ранняя диагностика и своевременное лечение являются превентивными мерами по снижению заболеваемости колоректальным раком. Ключевые слова: колоректальная аденома, полип, колоректальный рак. ^ А. D. Borsuk, Е. G. Malayeva Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel Gomel State Medical University Colorectal cancer is a prevalent pathology: its annual incidence reaches a million cases and its annual morbidity rate exceeds 500 thousand people. According to the prognosis, the absolute number of colorectal cancer cases in the world will increase within the next two decades due to the increase of life span and the number of the population in general. Colorectal adenomas are inclined to malignization. The chain adenoma-cancer was proved by numerous research. The risk of the development of rectal and colon cancer in persons with adenomatous polipi is 3–5 times higher than in the general population. In connection with a high risk of the malignant transformation of colorectal adenomas their early diagnosis and timely management are preventive measures to decrease the prevalence of the colorectal cancer. ^ colorectal adenoma, polypus, colorectal cancer. Аденома — доброкачественная, четко отграниченная эпителиальная опухоль из железистого эпителия. Эпидемиология Распространенность Колоректальные аденомы вляются распространенным заболеванием среди населения. По данным аутопсий, проведенных в различных регионах мира, распространенность колоректальных аденом составляет от 22 до 61 % [1–6]. По данным колоноскопических исследований в США, которые проводились пациентам без клинических проявлений и с отсутствием в анамнезе (в том числе семейном) полипов или рака, частота колоректальных аденом составила от 25 до 41 % [7–11]. ^ Аденоматозные полипы встречаются чаще у мужчин, чем у женщин [1, 5]. Пожилые пациенты имеют повышенный риск возникновения аденом. При аутопсиях у людей моложе 50 лет аденомы выявляются в 17 %, от 50 до 59 лет — в 35 %, 60–69 лет — в 56 %, 70 лет и старше — в 63 % случаев [5]. Данные скрининговых колоноскопий показали приблизительно аналогичные результаты: в возрасте 50–59 лет аденомы диагностированы у 21–28 %, 60–69 лет — у 41–45 %, 70 лет и старше — у 53–58 % пациентов [9, 10]. ^ Колоректальные аденомы могут значительно варьировать по размеру, но чаще встречаются небольшие (меньше 1 см в диаметре). В результате проведения 3371 колоноскопических аденомэктомий у 38 % пациентов обнаружены полипы 0,5 см и меньше, у 36 % — 0,6–1,0 см, у 26 % — больше 1 см в диаметре [12]. Среди обследованных пациентов в 60 % случаев выявлена солитарная аденома, в 40 % — несколько аденом [7]. В настоящее время принято считать, что солитарные аденомы являются факультативным, а диффузный аденоматоз — облигатным предраковым заболеванием [13]. С увеличением возраста пациентов вероятность обнаружения нескольких аденом повышается [5]. Аденоматозные полипы, так же как и колоректальный рак, чаще встречаются в левых отделах ободочной кишки. Проведенные клинические исследования показали, что более чем в 60 % случаев удаляемые аденомы расположены дистальнее селезеночного изгиба ободочной кишки [12, 14, 15]. Однако данные аутопсий пациентов, умерших от других причин, показывают, что аденомы более распространены в проксимальных отделах ободочной кишки [3, 5]. Морфология Выделяют 3 гистологических типа колоректальных аденом: тубулярный, тубулярно-ворсинчатый, ворсинчатый. Критерием такого разделения служит соотношение тубулярных и ворсинчатых структур [16]. И хотя такое деление на структурные варианты является в некоторой степени условным, принятые критерии имеют определенное значение для прогнозирования риска малигнизации того или иного типа аденом. ^ являются наиболее распространенными. По данным некоторых исследований, в 75–87 % случаев аденомы являлись тубулярными, в 8–15 % — тубулярно-ворсинчатыми и в 5–10 % — ворсинчатыми [12, 17]. Микроскопически тубулярная аденома представлена пролиферирующим аденоматозным эпителием, построена из ветвящихся и значительно извитых железистых трубочек, более длинных, чем в обычной слизистой. В тубулярной аденоме допускается наличие не более 25 % ворсинчатой ткани. Аденома имеет покрытое слизистой оболочкой основание, представленное соединительной тканью, гладкомышечными клетками и сосудами [18]. Макроскопически тубулярные аденомы, как правило, имеют ножку и гладкую дольчатую поверхность. Реже они имеют широкое основание и совсем редко встречаются стелящиеся тубулярные аденомы, слегка выступающие над поверхностью слизистой оболочки. ^ в результате пролиферации эпителия увеличивается количество ворсинок, которые могут определяться как на поверхности полипа, так и внутри крупных желез. Строение желез также изменяется: они удлиняются, приобретают неправильную форму, плотно прилегают друг к другу. Одновременно нарастает степень дисплазии эпителия. Тубулярно-ворсинчатой считается аденома, имеющая в своей структуре от 25 до 75 % ворсинчатой ткани. Макроскопически тубулярно-ворсинчатая аденома отличается от тубулярной более выраженной дольчатостью и наличием небольших участков с очень мелкими дольками или ворсинками. В отдельных случаях отличить их макроскопически не представляется возможным [18]. ^ гистологически состоит из тонких пальцевидных выростов соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки, покрытых эпителием. Почти во всех ворсинчатых аденомах встречается небольшое количество желез. Количество ворсинчатого компонента составляет более 75 %. Макроскопически ворсинчатые аденомы имеют широкое основание и «мохнатую» поверхность. Существует мнение, что гистологические типы аденом представляют собой последовательную и непрерывную цепь событий: от тубулярной аденомы через смешанный тубулярно-ворсинчатый вариант к ворсинчатой аденоме. Подтверждением этого является корреляция размера аденом с их гистологическим строением. Установлено, что 76 % тубулярных аденом были размером меньше 1 см, 20 % — 1–2 см, 4 % — больше 2 см; в 25 % случаев размер тубулярно-ворсинчатых аденом составил меньше 1 см, в 47 % — 1–2 см, 28 % — больше 2 см; 14 % ворсинчатых аденом были меньше 1 см, 26 % — 1–2 см, 60 % — больше 2 см [17]. Таким образом, для крупных аденом более характерно ворсинчатое строение. Существует также особый гистологический тип колоректальной аденомы — зубчатая аденома, близкая по строению к гиперпластическому полипу, но обладающая возможностью малигнизации. В отличие от гиперпластических полипов зубчатые аденомы не распространены так широко, их частота колеблется в пределах 0,5–1,3 % [19, 20]. Истинную частоту встречаемости зубчатых аденом оценить достаточно сложно, что связано с объективными трудностями эндоскопической и гистологической дифференциальной диагностики таких аденом и гиперпластических полипов. Микроскопически зубчатая аденома объединяет в себе архитектонику гиперпластического полипа и традиционной аденомы: пилообразную конфигурацию желез с дисплазией эпителия верхних отделов крипт и люминальной поверхности. Кроме того, наблюдается цитоплазматическая эозинофилия, наличие бокаловидных клеток, отсутствие утолщения базальной мембраны под поверхностным эпителием, исчезновение эндокринных клеток, формирование тубулярного и ворсинчатого компонентов. До сих пор отсутствуют клинические данные о количестве случаев колоректального рака, который возник из зубчатой аденомы. По данным разных авторов, встречаемость дисплазии тяжелой степени или фокусов внутрислизистого рака в зубчатых аденомах колеблется от 4 до 37 % [19, 21–23]. А при гистологических исследованиях удаленных фрагментов кишки у пациентов с колоректальным раком были сделаны заключения, что в 5,8 % случаев рака встречается резидуальная ткань зубчатых аденом [24]. В связи с тем, что аденоматозный эпителий относится к разряду неопластического, каждая аденома имеет признаки дисплазии разной степени выраженности. Гистологически дисплазию классифицируют на 3 степени: 1 — слабую, 2 — умеренную и 3 — тяжелую (высокую) (таблица 1). Таблица 1 — Гистологические признаки степени дисплазии аденом
По данным исследований, из всех выявляемых аденом около 86 % составляют аденомы со слабой степенью дисплазии, 8 % — с умеренной и 6 % — с тяжелой (или рак in situ). Большие размеры полипа, большое количество ворсинок в его строении и увеличение возраста пациента определяют более высокий риск развития аденомы с дисплазией тяжелой степени [12]. Термины «рак in situ» и «внутрислизистый рак» применяют для аденом с крайней степенью выраженности дисплазии, при которой диспластические клетки не проникают глубже мышечной пластинки слизистой оболочки. Такие аденомы из-за особенностей архитектоники лимфатических сосудов не представляют риска в плане метастазирования в регионарные лимфатические узлы, в связи с чем диагнозы «рак in situ» и «внутрислизистый рак» должны быть точно определены, чтобы не превышать необходимый объем оперативного вмешательства. ^ Концепция развития «аденома – карцинома» хорошо известна и описывается в виде ступенчатых изменений нормального эпителия прямой и ободочной кишки в аденому, а затем в рак, которые связаны с накоплением множества генетических повреждений в эпителиальных клетках [25]. Имеется много доказательств в пользу этой концепции. Распространенность аденомы коррелирует с показателями заболеваемости колоректальным раком в различных географических регионах, а уровень заболеваемости возрастает после миграции населения в эти неблагополучные регионы. Риск развития аденомы и рака увеличивается с возрастом пациента [5, 9, 10]. Риск развития рака возрастает с увеличением размера аденомы [17]. Синхронные аденомы часто выявляются у пациентов с колоректальным раком, а резидуальную аденоматозную ткань часто находят в раковой опухоли [26]. Наконец, клинические исследования доказали, что заболеваемость колоректальным раком уменьшается после колоноскопического удаления аденом. На молекулярном уровне известно несколько генетических изменений, связанных с прогрессированием нормального эпителия толстой кишки в инвазивный рак. Самое раннее повреждение связано с мутацией гена аденоматозного полипа (APC), находящегося в 5q хромосоме, что приводит к инактивации гена и пролиферации эпителиальных клеток, развитию аденомы. В результате мутации Ki-ras гена, гена колоректального рака (DCC) 18q хромосомы и гена р53 хромосомы 17р происходит активация онкогенов и снижение активности генов-супрессоров опухолей [13]. Хотя точного временного промежутка перехода аденомы в карциному нет, очевидно, что это медленный процесс, происходящий на протяжении многих лет. При длительном наблюдении пациентов с неудаленными колоректальными аденомами установлено, что продолжительность прогрессии аденомы в карциному составляет от 5 до 10 лет [17, 27]. Исключение составляет синдром наследственного неполипозного колоректального рака (ННПКРР). Исследования голландских ученых выявили неожиданно большое количество случаев колоректального рака в течение 3 лет после отрицательных результатов скрининговых исследований (колоноскопия или ирригоскопия) у пациентов с ННПКРР, участвовавших в национальной скрининговой программе [28]. Эти результаты показывают, что у пациентов с ННПКРР скорость прогрессирования «аденома – карцинома» очень высокая. ^ Нутритивные факторы, такие как высокое содержание жира и низкое — пищевых волокон повышают риск развития как колоректальной аденомы [29], так и рака [30, 31]. Имеются доказательства того, что изменения в рационе питания оказывают влияние на вероятность развития аденомы и рака. Добавление в пищевой рацион кальция лицам с семейным анамнезом колоректального рака привело к снижению пролиферации клеток кишечного эпителия [32]. Рафинированные жиры могут приводить к нарушению пролиферации эпителиальных клеток [33]. Эти результаты свидетельствуют о том, что нутритивные компоненты, содержащиеся во фруктах, овощах и других продуктах, могут регулировать канцерогенез прямой и ободочной кишки и, соответственно, влиять на прогрессирование аденомы в рак. ^ Индивидуальный риск развития колоректальной аденомы повышается у лиц первой степени родства с больными колоректальным раком [34, 35]. Вероятность развития колоректального рака значительно увеличивается, если человек имеет родственников первой линии родства, у которых выявлен колоректальный рак в возрасте до 50 лет, и риск особенно велик, если таких родственников два [35]. Исследования показали, что риск развития колоректального рака возрастает, если человек имеет брата, сестру или детей, у которых были аденоматозные полипы, особенно если аденома диагностирована в возрасте до 60 лет [36]. Можно предполагать, что факторы окружающей среды, к которым относятся нутритивные вещества, могут взаимодействовать с генетическими факторами организма, приводя к инициации или прогрессии «аденома – карцинома». ^ Учитывая, что распространенность аденоматозных полипов значительно превышает заболеваемость колоректальным раком, очевидно, что лишь небольшая часть аденом трансформируется в рак. Хотя не всегда представляется возможным определить, какая аденома прогрессирует в рак, все же существуют некоторые особенности аденом, которые коррелируют с риском развития рака. Увеличение размера полипа, количества ворсинок и выраженная дисплазия повышают риск малигнизации аденомы. Исследования показали, что: 1) 1,3 % аденом меньше 1 см, 9,5 % аденом размером от 1 до 2 см и 46 % аденом больше 2 см были малигнизированными; 2) 4,8 % тубулярных, 22,5 % тубулярно-ворсинчатых и 40,7 % ворсинчатых аденом были малигнизированными; 3) 5,7 % аденом со слабой степенью дисплазии, 18 % — с умеренной степенью дисплазии и 34,5 % — с дисплазией тяжелой степени были малигнизированными [17]. Риск развития колоректального рака может быть связан с характеристиками аденомы. Длительное наблюдение группы пациентов, которым проводилась ректороманоскопия с удалением аденом прямой и сигмовидной кишки, но не проводилась колоноскопия, показало, что ворсинчатые, тубулярно-ворсинчатые аденомы и аденомы больше 1 см увеличили риск последующего развития рака ободочной кишки и этот риск был выше у пациентов с множественными полипами [37]. Предположительно, этот риск был обусловлен аденоматозными полипами, которые расположены более проксимально в ободочной кишке и не были удалены. ^ Большинство колоректальных аденом клинически не проявляют себя и, как правило, обнаруживаются случайно при скрининговых исследованиях или при осмотрах по поводу жалоб, не связанных с ними. Иногда аденомы могут вызывать значительные кровотечения или приводить к хронической анемии вследствие длительной скрытой потери крови. Крупные аденомы прямой кишки в дополнение к кровотечениям могут сопровождаться выделением слизи, тенезмами. Продукция слизи в большом объеме может вызвать электролитные нарушения. Дистальные аденомы прямой кишки могут пролабировать через анус. Диагностика Частота обнаружения колоректальных аденом в значительной степени варьирует в зависимости от применяемого метода исследования и характера обследуемого контингента. В настоящее время основными методами диагностики колоректальных аденом являются ректороманоскопия и колоноскопия. Визуально колоректальная аденома чаще имеет вид полипа, связанного со стенкой ножкой или широким основанием. Длина ножки зависит от темпа роста полипа и его локализации. Быстро растущие полипы имеют широкое основание, в то время как медленно растущие, как правило, имеют ножку. Ножка полипа образуется в результате перистальтики и тракции полипа перистальтической волной. Некоторые аденомы имеют плоский или углубленный вид и не возвышаются над поверхностью слизистой оболочки. Они относятся к неполиповидным образованиям. Визуально определить их можно по изменению цвета, структуры слизистой, отсутствию капиллярной сети [38, 39]. Простым и эффективным методом их идентификации является хромоскопия с индигокармином. В нескольких исследованиях частота обнаружения плоских и углубленных аденом составила около 20 %, а вероятность малигнизации таких образований выше, чем полиповидных аденом [40–42]. В исследованиях, проведенных в Великобритании, у 1000 пациентов, которым проводилась хромоэндоскопия для поиска небольших поражений, из 321 обнаруженной аденомы 36 % были плоскими или углубленными [40]. В плоских или углубленных аденомах размером меньше 1 см частота обнаружения выраженной дисплазии или рака примерно в два раза выше, чем в выступающих поражениях аналогичного размера. Примерно в 29 % плоских аденом больше 1 см обнаруживается выраженная дисплазия или рак. Средний размер малигнизированных плоских или углубленных аденом меньше, чем малигнизированных полиповидных. ^ 1. Если при проведении ректороманоскопии обнаружен небольшой (меньше 1 см) полип, выполняется биопсия. Если морфологически верифицируется аденома, необходимо проведение колоноскопии для выявления возможных синхронных поражений в проксимальных отделах ободочной кишки. При этом выявленная ранее дистальная аденома удаляется. Колоноскопия рекомендуется, даже если при ректороманоскопии выявлена тубулярная аденома небольших размеров [43–46]. 2. Если при ректороманоскопии обнаружен большой полип (1 см и больше), нет необходимости выполнять биопсию. Его рекомендуется удалить при колоноскопии, проводимой на предмет выявления синхронных опухолевых поражений в проксимальных отделах ободочной кишки [43, 47]. 3. Если при ректороманоскопии обнаружен неопухолевый полип (гиперпластический, воспалительный), нет необходимости в последующем наблюдении за ним [43]. 4. После тотальной колоноскопии и удаления всех полипов последующую колоноскопию можно проводить через три года. При неполном удалении полипа, удалении больших аденом на широком основании, удалении множественных полипов, некачественном осмотре кишки вследствие плохой подготовки последующие колоноскопии проводятся в более ранние сроки. Если при проведении контрольной колоноскопии не обнаружены новые аденомы, интервал наблюдения можно увеличить до пяти лет [43, 47]. 5. Большие полипы на широком основании, при эндоскопическом удалении которых высок риск осложнений, требуют хирургического вмешательства [43]. 6. После полного эндоскопического удаления аденоматозных полипов с тяжелой дисплазией или интраэпителиальным раком (рак in situ) нет необходимости в дополнительном обследовании или лечении таких пациентов. Последующая колоноскопия может быть выполнена в течение трех лет, и если не обнаружено новых аденом, интервал наблюдения может быть увеличен до пяти лет [43]. 7. После эндоскопического удаления малигнизированного аденоматозного полипа дальнейшая тактика определяется на основании прогностических критериев. Если врач-эндоскопист убежден, что полип был удален полностью, при морфологическом исследовании выявлена высоко- или умереннодифференцированная аденокарцинома, не было инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды, не было злокачественных клеток в краях резекции, то эндоскопическая полипэктомия, как правило, считается радикальной. И наоборот, если нет уверенности в полном удалении полипа, при морфологическом исследовании выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, имеется инвазия в лимфатические и (или) кровеносные сосуды, есть злокачественные клетки в краях резекции, пациенту необходимо проводить хирургическое вмешательство в связи с повышенным риском резидуального рака и метастазов в регионарные лимфатические узлы [43, 47]. Заключение Учитывая риск злокачественной трансформации колоректальных аденом, их своевременная диагностика и удаление занимают одно из наиболее важных мест в системе вторичной профилактики колоректального рака. Разработка алгоритма диагностики, лечения колоректальных аденом и последующего наблюдения пациентов позволит уменьшить количество радикальных операций, тем самым снизить экономические затраты, сохранить качество жизни пациентов. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям