|
Скачать 4.55 Mb.
|
^ 1. Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis / A. Pardo [et al.] // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 858–863. 2. Garsia-Tsao, G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis / G. Garsia-Tsao // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 85–92. 3. Sepsis in cirrhosis: Report on the 7th meeting of the international ascites club / F. Wong [et al.]. On behalf the International Ascites Club // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 718–725. 4. Brann, O. S. Infectious complications of cirrhosis / O. S. Brann // Current Gastroenterology Reports. — 2001. — Vol. 3. — P. 285–292. 5. Christou, L. Bacterial infection-related morbidity and mortality in cirrhosis / L. Christou, G. Pappas, M. E. Falagas // The American Journal of Gastroenterology. — 2007. — Vol. 102. — P. 1510–1517. 6. In vivo neutrophil dysfunction in cirrhotic patients with advanced liver disease / C. Fiuza [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. — 2000. — Vol. 182. — P. 526–533. 7. Tandon, P. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis / P. Tandon, G. Garsia-Tsao // Seminars in liver disease. — 2008. — Vol. 28, № 1. — P. 36–42. 8. Oral, nonabsorbable antibiotics prevent infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage / A. Rimola [et al.] // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 463–467. 9. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage / G. Soriano [et al.] //Gastroenterology. — 1992. — Vol. 103. — P. 1267–1272. 10. Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage / M. Blaise [et al.] // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 34–38. 11. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study / B. Bernard [et al.] // Gastroenterology. — 1995. — Vol. 108. — P. 1828–1834. 12. Systemic antibiotic prophylaxis after gastrointestinal hemorrhage in cirrhotic patients with a high risk of infection / A. Pauwels [et al.] // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 802–806. 13. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding / W. J. Hsieh [et al.] // Am J Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 962–966. 14. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage/ J. Goulis [et al.] // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 1207–1212. 15. Accuracy of the automated cell counters for management of spontaneous bacterial peritonitis / O. Riggio [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 5689–5694. 16. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease / J. Almelda [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — P. 1493–1502. 17. Risk of first community-acquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels / C. Guarner [et al.] // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 117. — P. 414–419. 18. Koulaouzidis, A. Spontaneous bacterial peritonitis / A. Koulaouzidis, S. Bhat, A. A. Saeed // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15. — P. 1042–1049. 19. Rimola, A. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document / A. Rimola [et al.] / International Ascites Club. // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 142–153. 20. WGO-OMGE Practice Guideline: Condition: Management of ascites complicating cirrhosis in adults // (c)http://www.omge.org. 21. Силивончик, Н. Н. Лихорадка, лейкоцитоз и бактериальные инфекции при циррозе печени / Н. Н. Силивончик // Здравоохранение. — 2009. — № 2. — С. 49–52. 22. Validation of automated blood cell counter for the determination of polymorphonuclear cell count in the ascitic fluid of cirrhotic patients with or without spontaneous bacterial peritonitis / S. Angeloni [et al.] // Am J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 1844–1848. 23. Cereto, F. Validation of automated blood cell counters for the diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis / F. Cereto, J. Genescà, R. Segura // Am J Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 1400. 24. Патент РФ 2002122771/15. Способ определения инфицированного выпота брюшной полости и способ лечения заболеваний, сопровождающихся выпотом в брюшную полость / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин, Н. С. Иконников // Приоритет от 26.08.2002 г. 25. Патент РФ №97117426/14 (018498). Способ выявления возбудителя инфекционного процесса в стерильных биологических средах макроорганизма / Г. А. Осипов, Н. В. Белобородова // Приоритет от 21.10.97 г. 26. Diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients by use of two reagent strips / Thévenot, T. [et al.] // Eur. J Gastroenterol Hepatol. — 2004. — Vol. 6 (16). — Р. 579–583. 27. Nobre, S. R. Value of reagent strips in the rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis / S. R. Nobre, J. E. Cabral, C. Sofia // Hepatogastroenterology. — 2008. — Vol. 55(84). — Р. 1020–1023. 28. Runyon, B. A. AASLD Practice Guidelines: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis / B. A. Runyon // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. — P. 1–16. 29. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis / G. R. Bernard [et al.] // N Engl J Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 699–709. 30. Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein C pathway / M. Riewald [et al] // Science. — 2002. — Vol. 296. — Vol. 1880–1882. 31. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding / S. Vivas [et al.] // Dig Dis Sci. — 2001. — Vol. 46. — P. 2752–2757. 32. Foreman, M. G. Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the national hospital discharge survey / M. G. Foreman, D. M. Mannino, M. Moss // Chest. — 2003. — Vol. 124. — P. 1016–1020. 33. Yang, Y. Y. Bacterial infections in patients with cirrhosis / Y. Y. Yang, H. C. Lin // J. Chin. Med. Assoc. — 2005. — Vol 68(10). — P. 447–451. 34. Use of Reagent Strips for the Rapid Diagnosis of Spontaneous Bacterial Empyema / J. Castellote [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. — 2005. — Vol. 39(4). — P. 278–281. 35. Chen, T. A. Risk factors for spontaneous bacterial empyema in cirrhotic patients with hydrothorax / T. A. Chen, G. H. Lo, K. H. Lai // J Chin Med Assoc. — 2003. — Vol. 66. — P. 579–586. Поступила 21.09.2011 УДК 616.006.52 (476.2) ^ ПАПИЛЛОМАВИРУСАМИ ВЫСОКОГО КАНЦЕРОГЕННОГО РИСКА А. Н. Волченко, В. Н. Беляковский Гомельский государственный медицинский университет В статье представлены результаты аналитического исследования типа «случай-контроль» по изучению факторов, ассоциированных с повышенным риском инфицирования папилломавирусами высокого канцерогенного риска в общей популяции женщин и группе до 30 лет. В исследовании показана связь хронического воспаления (ОШ 18,1; 95 % ДИ 2,4–133,8), патологических состояний зоны трансформации эпителия шейки матки (ОШ 5,0; 95% ДИ 1,2-21,6), инфицирования урогенитальными инфекциями (ОШ 2,2; 95 % ДИ 1,6–3,1), полового поведения (ОШ 3,0; 95 % ДИ 1,8–4,9), курения (ОШ 1,7; 95 % ДИ 1,1–2,6) и употребления алкоголя (ОШ 1,5; 95 % ДИ 1,0–2,1) с повышенным риском инфицирования. Напротив, жизнь в семье (ОШ 0,7; 0,5 % ДИ 0,5–0,97) и стабильный половой партнер (ОШ 0,3; 95 % ДИ 0,2–0,6) являются факторами, ассоциированными с низкой частотой инфицированности ВПЧ ВКР. Ключевые слова: вирус папилломы человека, факторы риска инфицирования. ^ CARCIROGENIC HPV INFECTION A. N. Volchenko, V. N. Belyakovsky Gomel State Medical University The article presents the results of analytical case-control study of the identifying factors associated with high carcinogenic risk for HPV infection in general women`s population and in group under 30. The study reveals a correlation between the high risk for the HPV-infection and chronic inflammation (OR 18,1; 95 % CI 2,4–133,8), pathological transformation zone of cervical epithelium (OR 5,0; 95 % CI 1,2–21,6), urogenital infection (OR 2,2; 95 % CI 1,6–3,1), sexual conduct (OR 3,0; 95 % CI 1,8–4,9), smoking (OR 1,7; CI 1,1–2,6), drinking (OR 1,5; CI 1,0–2,1). On the contrary, married status (OR 0.7; 0,5 % CI 0,5–0,97) and stable sexual partner (OR 0,3, 95 % CI 0,2–0,6) were factors associated with low prevalence of HPV infection. ^ human papillomavirus, infection risk factors. Введение В результате проведенных эпидемиологических и молекулярных исследований было доказано, что инфицирование вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР) является главным этиологическим фактором в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ), тогда как ВПЧ низкого канцерогенного риска (НКР) вызывают преимущественно кондиломы наружных половых органов (НПО) [1]. Также приводятся сведения, что ВПЧ-инфекция носит в основном временный характер и только в небольшом проценте случаев может длительно сохраняться и вызывать злокачественную трансформацию эпителия шейки матки (ШМ) [2]. Максимальная инфицированность папилломавирусами регистрируется в молодом возрасте [2, 3]. На инфицирование папилломавирусами и их персистенцию влияют также различные факторы как со стороны макроогранизма, так и со стороны внешней среды и образа жизни. К ним относят количество половых партнеров [4], раннее начало половой жизни [5], количество родов [6], питание [7], наличие генитальных инфекций [8, 9], курение [7, 10, 11]. Социально-экономический уровень не влияет на персистенцию ВПЧ, однако образование ниже средне-специального все же связано с повышенным риском прогрессирования папилломавирусной инфекции (ПВИ) [12]. В литературных источниках приводятся различные данные, касающиеся влияния курения на течение ПВИ. Некоторые исследования показывают, что курение повышает риск РШМ среди ВПЧ-положительных женщин [11]. В исследованиях in vitro Алам и др. [13] показано, что инкубация клеток шейки матки с бензпиреном — основным канцерогеном сигаретного дыма стимулирует более высокие уровни синтеза вирионов в ВПЧ-инфицированных клеточных линиях. Так как бензпирен обнаруживается в цервикальной слизи курящих [14], курение может привести к увеличению вирусной нагрузки ВПЧ-инфекции. Этот факт дает возможность предположить, что отказ от курения поможет снизить ксенобиотическую нагрузку на организм и предотвратить прогрессирование ВПЧ-инфекции. Важным звеном в национальных профилактических программах является определение распространенности факторов повышенного риска инфицирования в каждой конкретной популяции для разработки мер профилактики РШМ. Цель исследования Определить факторы, ассоциированные с повышенным риском инфицирования ВПЧ ВКР в группе женщин всех возрастов и у женщин до 30 лет. Материалы и методы исследования Было проведено клинико-эпидемиологическое обследование на носительство ВПЧ ВКР женщин, считающих себя здоровыми, посетивших учреждения здравоохранения для профилактического медицинского осмотра в г. Гомеле и Гомельской области в 2009–2010 гг. Условием включения было согласие женщин на участие в проекте, заполненная анкета по изучению факторов риска, удовлетворительное качество цервикальных мазков для проведения молекулярно-генетических и цитологических исследований. Условие исключения: наличие дисплазий и РШМ в анамнезе. Согласно изложенным критериям были выбраны 1023 женщины в возрасте от 17 до 62 лет (средний возраст 32,0 ± 0,3 года). Всем женщинам было проведено общеклиническое и гинекологическое обследование, в ходе которого брались мазки из цервикального канала и собирались анамнестические данные. Определение ДНК ВПЧ и генотипов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) проводилось методом ПЦР с использованием тест-системы «АмплиСенс® ВПЧ ВКР генотип FL», («Амплисенс», Россия). Также в мазках определялась ДНК Herpes simplex I–II, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma spp. («АмплиСенс® HSV I–II EPh», «АмплиСенс® HSV I, II–FL», «АмплиСенс® Chlamydia trachomatis — FL», «АмплиСенс® Mycoplasma hominis EPh», «АмплиСенс® Ureaplasma spp. EPh»). При обнаружении ДНК ВПЧ ВКР или при неудовлетворительном цитологическом заключении женщинам выполнялось углубленное исследование с применением расширенной кольпоскопии, прицельной биопсии и последующим гистологическим изучением биоптата. Для изучения факторов, ассоциированных с повышенным риском инфицирования ВПЧ ВКР, были отобраны результаты клинико-эпидемиологического обследования женщин с удовлетворительными цитологическими заключениями (n = 886). В контрольную группу попали женщины с отрицательными результатами определения ДНК ВПЧ ВКР (n = 614), группу исследования — лица с положительным результатом (n = 272). Средний возраст в группах — 33,8 ± 0,4 и 28,4 ± 0,5 соответственно, различия статистически значимы (р = 0,001). Во избежание влияния возраста на результат дальнейшего анализа были отобраны пары женщин так, что каждой ВПЧ-инфицированной женщине определенного возраста соответствовала ВПЧ-отрицательная женщина того же возраста (261 пара), и проведен анализ типа «случай-контроль». Учитывая, что инфицированность папилломавирусами максимальная в молодом возрасте [2], дополнительно были изучены факторы повышенного риска инфицирования в этой возрастной группе. Для этого были выбраны пары «случай-контроль» в возрасте до 30 лет (172 пары). Анализировались результаты анкетирования (уровень образования, социальный статус, семейное положение, половое поведение, репродуктивная функция, методы контрацепции, вредные привычки и др.), которые сопоставлялись с данными клинических и лабораторных исследований. Для анализа влияния различных факторов на инфицированность использовалось отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ), различия между группами определяли с помощью критерия Манна-Уитни, сравнение долей проводилось при помощи двухстороннего t-критерия. Результаты и обсуждение По результатам проведенного клинико-эпидемиологического исследования распространенность ВПЧ ВКР в общей популяции женщин (n = 1023) составила 35,6 %, в возрасте до 30 лет (n = 490) — 48,6 % и была статистически значимо выше (р = 0,0001). При проведении углубленного исследования в общей популяции была выявлена и морфологически подтверждена 91 ЦИН различной степени тяжести, причем 50 из них в группе женщин до 30 лет. Результаты выявления ДНК ВПЧ ВКР при различных состояниях ШМ представлены на рисунке 1. В группе женщин до 30 лет с удовлетворительным цитологическим заключением статистически более часто встречается ДНК ВПЧ ВКР, чем в общей популяции (р = 0,0001). Также более часто в этой группе женщин обнаруживается носительство ВПЧ-инфекции и при патологических состояниях ШМ. Так, в 100 % случаев при выявлении ЦИН II–III была детектирована ДНК ВПЧ ВКР и в 62,5 % при выявлении ЦИН I или цитологических маркеров ВПЧ-инфекции (койлоцитоз, дискариоз) (при сравнении с частотой встречаемости ДНК ВПЧ ВКР в общей популяции различия статистически не значимы, р = 0,2 и р = 0,06 соответственно). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости разработки, внедрения и использования мероприятий по профилактике РШМ в молодом возрасте. ![]() ^ Для выявления состояний ШМ и возбудителей инфекций, передающихся половым путем (ИППП), при наличии которых повышена вероятность ко-инфицирования ВПЧ ВКР, были проанализированы результаты клинических и лабораторных исследований (таблица 1). Таблица 1 — Влияние ИППП и состояний ШМ на инфицированность ВПЧ ВКР в общей популяции женщин (n = 261 пара «случай-контроль»)
Хроническое воспаление, наботовы кисты, морфологически подтвержденная псевдоэрозия ассоциированы со значительной частотой инфицирования ВПЧ ВКР в любом возрасте. Инфекции цервикального канала, поддерживающие воспаление, в том числе вызванные условно-патогенные возбудителями (Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis), также связаны с повышенным риском носительства папилломавирусов. Это подтверждает необходимость лечения подобных состояний и элиминации микроорганизмов. Обнаружение ДНК HSV I–II типа более, чем в 8 раз повышает вероятность ко-инфици-рования ВПЧ ВКР. Язвенные герпетические поражения ШМ, вероятно, способствуют скорейшему достижению ВПЧ клеток базального слоя эпителия. Кроме того, воспаление, индуцированное HSV I–II типа, препятствует формированию эффективной иммунной реакции, подавляя T-хелперный клеточный ответ [9, 15]. Инфицированность же ^ не была ассоциирована с ВПЧ-статусом в исследовании. В различных работах, где использовался метод ПЦР для детекции микроорганизмов, показана как связь хламидийной и папилломавирусной инфекций [16], так и независимое их носительство [17]. Кондиломатоз НПО является одним из клинических проявлений ПВИ, вызванной ВПЧ НКР [1]. В исследовании показано, что обнаружение ДНК ВПЧ НКР ассоциировано с увеличенными в 5 раз шансами одновременной детекции и ДНК ВПЧ ВКР, однако частота встречаемости ДНК ВПЧ НКР в цервикальном канале в популяции очень мала и различия находятся на границе статистической значимости (р = 0,059) (во всей когорте обследованных ДНК ВПЧ НКР в цервикальном мазке была детектирована у 11 из 277 человек, что составило 4 %). Клинические проявления инфицирования ВПЧ НКР — кондиломы НПО встречаются в 3 раза чаше у ВПЧ-инфицированных (р = 0,05). Для выявления социально-поведенческих факторов, ассоциированных с повышенной вероятностью инфицирования ВПЧ ВКР, были проанализированы анкетные данные (таблица 2). Таблица 2 — Влияние социально-поведенческих факторов на инфицированность ВПЧ ВКР в общей популяции женщин (n = 261 пара «случай-контроль»)
В настоящем исследовании в общей популяции женщин обнаружена связь курения (в частности, до 5 лет) и повышенной вероятности инфицирования ВПЧ ВКР. В данном случае курение выступает как поведенческий фактор, облегчающий общение. С увеличением стажа курения различия в уровнях инфицированности папилломавирусами статистически не значимы в связи с небольшим числом наблюдений. Замужний статус был ассоциирован с низкой частотой носительства ВПЧ ВКР. Для выявления факторов репродуктивного анамнеза, ассоциированных с повышенной вероятностью инфицирования ВПЧ ВКР, были проанализированы анкетные данные (таблица 3). Таблица 3 — Влияние полового поведения, репродуктивной функции на инфицированность ВПЧ ВКР в общей популяции женщин (n = 261 пара «случай-контроль»)
Проведенный анализ подтвердил связь носительства ВПЧ ВКР с наличием более одного полового партнера во всех возрастных группах. В исследовании не выявлено преимуществ использования барьерных средств контрацепции для снижения риска инфицирования папилломавирусами. Это может объясняться более низкой эффективностью презервативов в отношении защиты от вирусных инфекций по сравнению с бактериальными и неправильным их использованием [3, 18]. При изучении распространенности вышеописанных факторов и их ассоциаций с повышенным риском инфицирования ВПЧ ВКР в группе женщин до 30 лет была отмечена такая же тенденция, что и в общей популяции. Дополнительными факторами повышенного риска инфицирования в молодом возрасте является отсутствие постоянного полового партнера (одинокие) (ОШ 1,7; 95 % ДИ 1,01–2,7; р = 0,04). Статистически значимо не связаны с инфицированностью ВПЧ ВКР наличие кондилом НПО (ОШ 2,6; 95 % ДИ 0,8–8,8), курение до 5 лет (ОШ 1,4; 95 % ДИ 0,7–2,6) и употребление алкоголя (ОШ 1,5; 95 % ДИ 1,0–2,4). Выявление ДНК HSV I–II типа в цервикальном канале (ОШ 7,3; 95 % ДИ 0,9–59,6) в силу небольшого числа наблюдений также статистически значимо не связано с повышенной частотой ко-инфицирования ВПЧ ВКР, однако высокое значение верхней границы доверительного интервала свидетельствует о влиянии этого фактора на персистенцию ВПЧ ВКР. Заключение Нами было выявлено, что большая частота носительства ВПЧ ВКР отмечается у женщин до 30 лет и составляет 48,6 %, в общей популяции женщин — 35,6 % (р = 0,0001). Выявление ВПЧ ВКР часто сочетается с обнаружением возбудителей ИППП (HSV I–II типа, ^ , ВПЧ НКР) и сопровождается наличием хронического цервицита и фоновой патологии ШМ (наботовых кист, эрозий и псевдоэрозий), что является потенциальными предраковыми состояниями. Установлено, что факторами, повышающими риск инфицирования, являются наличие большого числа половых партнеров, курение и употребление алкоголя. Напротив, жизнь в семье и стабильный половой партнер являются факторами, ассоциированными с низкой частотой инфицированности ВПЧ ВКР. Таким образом, необходимо разработать комплекс мероприятий по профилактике инфицирования ВПЧ ВКР, особенно в молодом возрасте, обследованию, раннему выявлению и лечению ИППП и фоновой патологии ШМ. |