Клеточная альтерация и адаптация. Морфология повреждения паренхиматозные дистрофии цель лекции дать характеристику повреждению, раскрыть причины его возникнов
|
|
Скачать 7.1 Mb.
|
|
Лекция №1 КЛЕТОЧНАЯ АЛЬТЕРАЦИЯ И АДАПТАЦИЯ. МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСТРОФИИ Цель лекции - дать характеристику повреждению, раскрыть причины его возникновения, механизмы и и его морфологическое выражение. Объяснить понятие "старение клетки". Раскрыть причины, механизм возникнове ния и морфологическую сущность диспротеинозов и липидозов, Вопросы, рассматриваемые на лекции: Общая характеристика повреждения; Причины повреждения клетки; Механизмы повреждения клетки; Морфология повреждения клетки; Субклеточные изменения при повреждении клеток Старение клеток. Понятие о дистрофии; Морфогенетические механизмы дистрофии; Классификация дистрофий; Паренхиматозные белковые дистрофии; ^ Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне. Поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении. Структура нормальной клетки генетически детерминирована на определенный метаболизм, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации, в результате которого они могут достигать нового устойчивого состояния, позволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, наступает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, наступает необратимое повреждение клетки, или ее смерть. Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, главное следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Кроме того, это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гормонов, а также желаемый результат при радио- и химиотерапии рака. Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз. Некроз - наиболее распространенный тип смерти клетки. Он проявляется ее резким набуханием и разрывом клеточной мембраны, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл. Апоптоз необходим для нормальной элиминации ненужных клеточных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологических процессах. Апоптоз встречается и при патологических процессах, при этом он сопровождается некрозом. Главной морфологической особенностью апоптоза является конденсация и фрагментация хроматина. Хотя механизмы некроза и апоптоза различны, между этими процессами много общего ^ Гипоксия является исключительно важной и распространенной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности. Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии и отравлении окисью углерода, - третья и наиболее редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать. Физические агенты включают механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию и электрический шок. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие, как глюкоза и поваренная соль, в гипертонических концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Даже кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов. Разрушительным действием обладают также многие факторы внешней среды: пыль, инсектициды и гербициды; промышленные и природные факторы, например уголь и асбест; социальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие дозы лекарств. Инфекционные агенты включают как субмикроскопические вирусы, так и ленточных червей. К ним относятся риккетсии, бактерии, грибы, а также более высокоорганизованные формы паразитов. Иммунные реакции могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, иммунные реакции могут, тем не менее, привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фермента. Дисбаланс питания нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и специфических витаминов остается распространенным явлением ^ Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувствительные внутриклеточные системы: во-первых, это поддержание целостности клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл; во-вторых, аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорилированием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ); в-третьих, синтез ферментов и структурных белков; в-четвертых, сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаимосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионожидкостный баланс клетки, приводя к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды. Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень, причем развитие морфологических признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут, а достоверные светооптические признаки смерти клетки в миокарде выявляются лишь по прошествии 10-12 ч после тотальной ишемии, хотя и известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20-60 мин. Естественно, ультраструктурные повреждения будут видны раньше, чем светооптические. Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности и тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состояние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности. Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Цианид, например, инактивирует цитохромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к истощению АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фосфолипиды клеточных мембран. Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают следующие четыре механизма. 1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление липидов, что оказывает разрушительное действие на клетки. 2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной мембраной энергозависимыми Са++-, Mg4+-АТФ-азами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного поступления через плазматическую мембрану и высвобождения из митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Повышенное содержание кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФ-аз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина). 3. Потеря митохондриями пиридиннуклеотидов и последующее истощение АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и для токсического повреждения клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ требуются для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования-реацилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеется достаточно данных о том, что истощение АТФ играет роль в потере целостности плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки. 4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости - постоянный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты могут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воздействия некоторых бактериальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов. Основные формы повреждения клеток. Различают три формы повреждения клеток: 1) ишемическое и гипоксическоё повреждение; 2) повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород; 3) некоторые типы токсического повреждения. Ишемическое и гипоксическоё повреждение чаще всего связано с окклюзией артерий. При этом изначально гипоксия воздействует на аэробное дыхание клетки - окислительное фосфорилирование в митохондриях. В связи с тем чтонапряжение кислорода в клетке снижается, прекращается окислительное фосфорилирование, а образование АТФ уменьшается или останавливается. (см. схему). Наблюдаются отделение рибосом от мембран гранулярного эндоплазматического ретикулума и диссоциация полисом в моносомы. На поверхности клеток могут образовываться "волдыри", а клетки, имеющие на поверхности микроворсинки, их утрачивают (эпителий проксимальных канальцев почек). В цитоплазме и вне клеток появляются "миелиновые фигуры", образующиеся из цитоплазмы и мембран органелл. Митохондрии набухают, а эндоплазматический ретикулум остается расширенным. Необратимые изменения морфологически ассоциируются с выраженной вакуолизацией митохондрий, повреждением плазматических мембран и набуханием лизосом. Вслед за гибелью клетки ее компоненты прогрессивно разрушаются, и происходит выброс ферментов клетки во внеклеточное пространство. Умершие клетки превращаются в массы, состоящие из фосфолипидов в виде миелиновых фигур, которые подвергаются фагоцитозу и разрушаются до жирных кислот. Проникновение ферментов сквозь поврежденную клеточную мембрану, а затем в сыворотку крови позволяет определять параметры смерти клетки клинически. Сердечная мышца, например, содержит трансаминазы, лакгатдегидрогеназу и креатинкиназу. Повышение содержания этих ферментов в сыворотке крови является клиническим критерием инфаркта миокарда (смерти кардиомиоцитов). Таким образом, основными признаками необратимости повреждения клетки служат невосстановимые повреждения митохондрий, приводящие к потере АТФ, а также развитие глубоких повреждений плазматических мембран, в основе которых лежит ряд биохимических механизмов. В  о-вторых, активация протеаз, связанная с повышением концентрации кальция в цитозоле, ведет к повреждению цитоскелета, выполняющего роль якоря между плазматической мембраной и внутренним содержимым клетки. В результате во время набухания клетки происходит отслойка клеточной мембраны от цитоскелета, что делает мембрану более податливой к растяжению и разрыву.В-третьих, при ишемии появляется небольшое количество высокотоксичных свободных радикалов кислорода. Итак, основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к истощению АТФ, и повреждение мембран клетки, а важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций. Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами кислорода, чаще всего возникает под воздействием химических веществ, лучистой энергии, кислорода и других газов, а также при старении клеток, разрушении опухолей макрофагами и в некоторых иных случаях. Свободные радикалы представляют собой молекулы кислорода, имеющие один непарный электрон на внешней орбите. В таком состоянии радикал исключительно активен и нестабилен и вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами. Для повреждения клетки наибольшее значение имеют четыре реакции, в которые вступают свободные радикалы. 1. ^ Свободные радикалы в присутствии кислорода могут вызывать перекисное окисление липидов плазматической мембраны и органелл. Липидно-радикальные взаимодействия приводят к образованию перекисей, которые сами по себе являются активными соединениями,- инициирующими последующее повреждение других жирных кислот; возникает цепь аутокаталитических реакций, что способствует обширному повреждению мембран, органелл и самих клеток. 2. ^ Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание таких лабильных аминокислот, как метионин, гистидин, цистин и лизин, а также фрагментацию полипептидных цепей. Окислительное превращение усиливает разрушение ключевых ферментов посредством нейтральных протеаз, содержащихся в цитозоле. 3. ^ Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК. Такое повреждение ДНК ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению. Митохондриальная ДНК также повреждается. Свободные радикалы могут разрушаться спонтанно. Например, супероксид является нестабильным соединением и спонтанно разрушается с образованием кислорода и перекиси водорода. Имеется, однако, несколько ферментных и неферментных систем, которые способствуют окончанию или инактивации свободнорадикальных реакций. Эндогенными или экзогенными оксидантами являются, например, витамин Е; сульфгидрилсодержащие соединения - цистеин и глютатион; белки сыворотки - альбумин, церулоплазмин и трансферрин. Полагают, что трансферрин действует как антиоксидант, связывая свободное железо, которое, как известно, может играть роль катализатора образования свободных радикалов. Среди ферментов выделяют супероксиддисмутазу, способную превращать супероксид в перекись водорода. Каталаза, сосредоточенная в пероксисомах, разрушает перекись водорода до кислорода и воды. При многих патологических процессах конечный результат действия свободных радикалов зависит от баланса между образованием свободных радикалов и их разрушением. Токсическое повреждение. Примером такого повреждения является действие химических веществ, вызывающих повреждение клетки посредством одного из двух механизмов. Во-первых, часть водорастворимых соединений может действовать непосредственно, связываясь с некоторыми молекулами или органеллами. Например, при попадании в организм хлорида ртути ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и других белков, вызывая повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. В подобных случаях наиболее выраженные изменения наблюдаются в клетках, которые используют, абсорбируют, выделяют или концентрируют эти химические соединения. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки же-лудочно-кишечного тракта и почек. Цианид непосредственно воздействует на ферменты митохондрий. Многие противоопухолевые химиотерапевтические препараты, в том числе антибиотики, также вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия. Во-вторых, некоторые другие химические соединения, особенно жирорастворимые токсины, биологически неактивны и вначале превращаются в токсические метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. Хотя эти метаболиты могут вызывать повреждение мембран и клеток путем прямого ковалентного связывания с мембранными белками и липидами, наиболее важный механизм повреждения мембран включает образование реактивных свободных радикалов и последующее перекисное окисление липидов. классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям. Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки (см. лекцию 5). Субклеточные изменения при повреждении клеток Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты - кислую фосфатазу, глюкуронидазу, сульфатазу, рибонуклеазу, коллагеназу и др. Эти ферменты синтезируются в шероховатой эндоплазматической сети и затем "упаковываются" в пластинчатом комплексе (аппарат Гольджи). На этой стадии их называют первичными лизосомами; они сливаются с окруженными мембраной вакуолями, которые содержат продукты переваривания, и образуют фаголизосомы. Лизосомы участвуют в утилизации фа-гоцитированного материала посредством гетерофагии и аутофагии (схема). Гетерофагия - феномен, посредством которого материал извне захватывается клеткой с помощью эндоцитоза. Поглощение частиц называется фагоцитозом, а растворенных мелких макромолекул - пиноцитозом. Гетерофагия характерна для фагоцитирующих клеток, таких, как нейтрофилы и макрофаги. В качестве примеров гетерофагоцитоза можно привести поглощение бактерий нейтрофильными лейкоцитами и удаление апоптозных клеток и телец макрофагами. Слияние фагоцитозной вакуоли с лизосомой заканчивается растворением захваченного материала. При аутофагии внутриклеточные органеллы и порции цитозоля вначале отделяются от цитоплазмы в аутофагические вакуоли, образованные из свободных от рибосом мембран шероховатого эндоплазматического ретикулума, которые затем сливаются с первичными лизосомами или элементами пластинчатого комплекса, образуя аутофаголизосому. Аутофагия - распространенный феномен, направленный на удаление разрушенных органелл поврежденной клетки. Он особенно выражен в клетках, атрофирующихся в результате недостаточного питания или гормональной инволюции. Ферменты лизосом способны разрушать большинство белков и углеводов, но некоторые липиды остаются непереваренными. Лизосомы с непереваренными остатками встречаются в клетках в виде остаточных телец. Например, гранулы пигмента липофусцина представляют собой непереваренный материал, который образовался после внутриклеточного перекисного окисления липидов. Некоторые нерастворимые пигменты, такие, как частицы угля, попадающие из атмосферы, или пигмент, вводимый при татуировке, могут находиться в фаголизосомах макрофагов десятилетиями. В лизосомах накапливаются также вещества, которые клетки не могут адекватно метаболизировать. При врожденных лизосомных болезнях накопления, для которых характерен дефицит ферментов, разрушающих различные макромолекулы, происходит ненормальное накопление этих веществ в лизосомах клеток всего тела, особенно в нейронах, приводя к тяжелым аномалиям. Дисфункция митохондрий играет важную роль при остром повреждении клетки. Различные изменения количества, размеров и формы митохондрий отмечаются в патологических условиях. Например, при гипертрофии и атрофии наблюдается соответственно увеличение и уменьшение количества митохондрий в клетках. Митохондрий могут быть очень крупными и принимать различную форму (мегамитохондрии), например, при алкогольной болезни печени. При некоторых врожденных метаболических заболеваниях скелетных мышц - митохондриальных миопатиях - дефекты метаболизма митохондрий сочетаются с увеличением их количества, причем митохондрий часто бывают необычно крупными, имеют аномальные кристы и содержат кристаллоиды. Кроме того, некоторые опухоли (слюнных желез, щитовидной и околощитовидной желез, почки) состоят из клеток с множеством вытянутых митохондрий. Аномалии цитоскелета встречаются при различных патологических состояниях. Эти аномалии делятся на дефекты функций клетки (локомоторная и движение внутриклеточных органелл) и накопление фибриллярного материала внутри клетки. Функционирующие миофиламенты и микротрубочки необходимы для различных стадий миграции лейкоцитов и фагоцитоза. Поэтому именно с недостаточностью цитоскелета связаны некоторые дефекты движения лейкоцитов в ответ на повреждающие стимулы или неспособность таких клеток осуществлять адекватный фагоцитоз. Например, дефект полимеризации микротрубочек при синдроме Чедиака - Хигаши вызывает замедленное слияние лизосом с фагосомами в лейкоцитах, нарушая, таким образом, фагоцитоз бактерий; в цитоплазме лейкоцитов появляются крупные аномальные лизосомы. Некоторые лекарственные препараты, как, например, цитохалазин В, тормозят функцию микрофиламентов и также нарушают фагоцитоз. Дефекты в организации микротрубочек могут тормозить подвижность сперматозоидов, вызывая стерильность у мужчин, а также приводить к неподвижности ресничек дыхательного эпителия, что препятствует очищению дыхательных путей от бактерий и способствует развитию бронхоэктазов. При некоторых типах повреждений клеток наблюдается накопление промежуточных филаментов. Например, тельца Маллори, или алкогольный гиалин, представляют собой эозинофильные интрацитоплазматические включения в клетках печени, которые характерны для алкогольной болезни. Эти включения состоят главным образом из промежуточных филаментов. Нейрофибриллярные включения в мозгу при болезни Альцгеймера содержат белки и нейрофиламенты из микротрубочек и отражают повреждение цитоскелета нейронов. ^ Несмотря на универсальность, процессу старения трудно дать четкое определение. С возрастом происходят физиологические и структурные изменения почти во всех системах органов. При старении имеют большое значение генетические и социальные факторы, характер питания, а также связанные с возрастом болезни - атеросклероз, диабет, остеоартроз. Повреждения клеток, связанные с возрастом, также являются важным компонентом старения организма. С возрастом прогрессивно страдает ряд функций клеток. Снижаются окислительное фосфорилирование в митохондриях, синтез ферментов и рецепторов клеток. Стареющие клетки обладают сниженной способностью к поглощению питательных веществ и восстановлению хромосомных повреждений. К морфологическим изменениям в стареющих клетках относятся неправильные и дольчатые ядра, полиморфные вакуолизированные митохондрий, уменьшение эндоплазматического ретикулума и деформация пластинчатого комплекса (комплекс Гольджи). Одновременно происходит накопление пигмента липофусцина. Старение клеток является многофакторным процессом. Он включает эндогенные молекулярные программы клеточного старения, а также экзогенные влияния, приводящие к прогрессирующему вторжению в процессы выживаемости клеток. Феномен клеточного старения интенсивно изучается в опытах in vitro. Показано, что в стареющих клетках происходит активация специфических для старения генов, повреждаются гены - регуляторы роста, стимулируются ингибиторы роста, а также включаются и другие генетические механизмы. Предполагают, что генные дефекты могут быть связаны с телеметрическим укорочением хромосом. Теломеры играют важную роль в стабилизации терминальных порций хромосом и прикреплении их к ядерному матриксу. Например, теломеры уменьшаются в длине в последних пассажах культуры клеток и в культуре клеток людей старческого возраста. Обнаружена связь между длиной теломера и активностью теломеразы. Приобретенные повреждения клеток при старении возникают под действием свободных радикалов. Причиной этих повреждений может быть воздействие ионизирующей радиации или прогрессирующее снижение антиоксидантных механизмов защиты, например витамина Е, пероксидазы глютатиона. Повреждение клетки свободными радикалами сопровождается накоплением липофусцина, однако сам по себе пигмент не токсичен для клетки. Кроме того, перекисное окисление липидов и свободные радикалы вызывают повреждение нуклеиновых кислот как в ядре такивмитоховдриях. Мутации и уничтожение митохондриальной ДНК с возрастом становятся просто драматическими. Свободные радикалы кислорода катализируют также образование модификации белков, включая ферменты, делая их чувствительными к повреждающему действию нейтральных и щелочных протеаз, содержащихся в цитозоле, что ведет к дальнейшему нарушению функции клетки. Посттрансляционные изменения внутриклеточных и внеклеточных белков также возникают с возрастом. Одна из разновидностей таких изменений - неферментное гликозилирование белков. Например, связанное с возрастом гликозилирование белков хрусталика лежит в основе старческой катаракты. Наконец, имеются данные о нарушении образования стрессорных белков in vitro у экспериментальных животных при старении. Образование стрессорных белков in vitro у экспериментальных животных при старении. Образование стрессорных белков - важнейший механизм защиты от различных стрессов. ^ Дистрофия (от греч. dys - нарушение и trophy - питаю) - патологический процесс, в основе которого лежат нарушения тканевого (клеточного) обмена, ведущие к структурным изменениям. Поэтому дистрофия рассматривается как один из видов повреждения. Непосредственной причиной развития дистрофий являются нарушения клеточных и внеклеточных механизмов трофики. Среди них выделяют: 1) расстройства ауторегуляции клетки, ведущие к энергетическому ее дефициту и нарушению ферментативных процессов в клетке; в таких случаях ферментопатия (приобретенная или наследственная) становится основным патогенетическим звеном и выражением дистрофии; 2) нарушения функции транспортных систем трофики (кровь, лимфа, микроциркуляторное русло, межуточная ткань), обусловливающие развитие гипоксии, которая становится ведущей в патогенезе дисциркуляторных дистрофий; 3) расстройства интегративных систем трофики, т.е. эндокринной и нервной ее регуляции, что определяет развитие эндокринных и церебральных дистрофий. Среди морфогенетических механизмов дистрофии различают инфильтрацию, декомпозицию, извращенный синтез, трансформацию. Инфильтрация - избыточное проникновение продуктов обмена из крови и лимфы в клетки или межклеточное вещество; последующее накопление их связано с недостаточностью ферментных систем, метаболизирующих эти продукты. Декомпозиция (фанероз) - распад ультраструктур клеток и межклеточного вещества, ведущий к нарушению тканевого (клеточного) метаболизма и накоплению продуктов нарушенного обмена в ткани (клетке). Извращенный синтез - синтез в ткани (клетке) веществ, не встречающихся в них в норме. Трансформация - образование продуктов одного вида обмена из общих исходных продуктов, которые идут на построение белков, жиров и углеводов. Инфильтрация и декомпозиция нередко являются последовательными стадиями морфогенеза той или иной дистрофии. В связи со структурно-функциональными особенностями в некоторых органах и тканях преобладает какой-либо один из морфогенетических механизмов, что позволяет говорить об ортологии (от греч. orthos - типичный) дистрофий Классификация дистрофий. Различают: 1) паренхиматозные, стромально-сосудистые и смешанные дистрофии в зависимости от преобладания морфологических изменений в специализированных элементах паренхимы или строме и сосудах; 2) белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные дистрофии в зависимости от преобладания того или иного вида обмена; 3) общие (системные) и местные в зависимости от распространенности процесса; 4) приобретенные и наследственные. ^ При паренхиматозных дистрофиях возникают нарушения обмена высокоспециализированных в функциональном отношении клеток (клеточных коопераций) паренхиматозных органов. В разных органах (почки, печень, сердце) при развитии одного и того же вида дистрофии участвуют различные механизмы. При этом развитие того или иного вида паренхиматозной дистрофии связано не только со своеобразием повреждающего фактора, но и со структурно-функциональными особенностями специализированных клеток (клеточных коопераций) паренхиматозных органов. Переход одного вида паренхиматозной дистрофии в другой исключается, возможно, лишь сочетание разных видов этой дистрофии. В основе развития паренхиматозных дистрофий лежат нарушения клеточных механизмов трофики, т.е. ферментопатия, которая может быть приобретенной или наследственной. Наследственная ферментопатия лежит в основе большой группы болезней накопления, или тезаурисмозов. Различные виды паренхиматозных дистрофий составляют морфологическую сущность недостаточности определенного механизма, служащего выполнению клеткой (нефроцит, гепатоцит, кардиомиоцит) специализированной функции. Поэтому паренхиматозная дистрофия, чаще белковая или жировая, лежит в основе клинического синдрома, отражающего функциональную недостаточность паренхиматозного органа (почки, печени, сердца). Паренхиматозные белковые дистрофии Паренхиматозные белковые дистрофии, или паренхиматозные диспротеинозы, характеризуются нарушением обмена цитоплазматических белков, которые находятся в свободном или связанном состоянии. Связанные белки входят в состав липопротеидных комплексов мембран клетки; к свободным белкам относятся главным образом ферменты. Развитие паренхиматозных диспротеинозов сопровождается изменением физико-химического состояния белков, появлением в цитоплазме включений белковой природы. Нарушение обмена белков нередко сочетается с расстройством водно-электролитного обмена в цитоплазме, изменением коллоидно-осмотического давления, что ведет к ее гидратации. Паренхиматозные диспротеинозы морфологически представлены гиалиново-капельной и гидропической дистрофией. Исходом каждой из них может быть некроз клетки: коагуляционный фокальный или тотальный при гиалиново-капельной дистрофии и колликвационный фокальный (баллонная дистрофия) или тотальный -при гидропической дистрофии. Для паренхиматозных диспротеинозов характерны лишь микроскопически обнаруживаемые изменения - накопление в цитоплазме гиалиновых капель при гиалиново-капельной дистрофии и увеличение объема клеток за счет гидратации цитоплазмы и появления вакуолей, содержащих прозрачную жидкость, при гидропической дистрофии. Механизм развития того или иного вида паренхиматозного диспротеиноза может быть раскрыт только на основании анализа особенностей функционирования систем клетки (клеточных коопераций), обеспечивающих специализированную функцию органа [Серов В.В., 1972]. Это может быть показано при анализе паренхиматозных диспротеинозов почек и печени. Почки. Развитие гиалиново-капельной и гидропической дистрофии нефроцитов при нефротическом синдроме (сочетание массивной протеинурии с отеками, гипо - и диспротеинемией, гиперхолестеринемией и гиперлипопротеинемией) связывают с механизмом инфильтрации, но этого недостаточно, чтобы понять суть этих дистрофий. Такая возможность возникает лишь при морфологическом анализе состояния при нефротическом синдроме мембранно-ферментных систем нефроцита, ответственного за реабсорбцию белка и воды. Как известно, проксимальная реабсорбция белка осуществляется с помощью вакуолярно-лизосомальной системы нефроцитов - системы переваривания фильтрующегося в норме белка и его утилизации (схема). Реабсорбция воды и натрия связана с базальным лабиринтом и обеспечивается главным образом натрий- и калийзависимыми АТФ-азами. Удалось установить, что при гиалиново-капельной дистрофии нефроцитов накопление белковых включений в цитоплазме и ее деструкция обусловлены несостоятельностью вакуолярно-лизосомального аппарата реабсорбции белка в условиях повышенной порозности гломерулярного фильтра при нефротическом синдроме. Сами гиалиновые включения представляют собой заполненные белками, "задыхающиеся" и распадающиеся лизосомы, что определяет высвобождение их ферментов и вторичную деструкцию. Гидропическая дистрофия нефроцитов связана с недостаточностью другой системы реабсорбции - системы базального лабиринта, который в тех же условиях повышенной порозности гломерулярной базальной мембраны переполняется поступающей в клетку водой и "поднимается" к щеточной каемке, разрушая мембраны и образуя баллонные структуры - гидропическая дистрофия становится баллонной (фокальный колликвационный некроз). Как видно, механизмы развития гиалиново-капельной и гидропической дистрофии в почках при нефротическом синдроме разные, коль скоро они отражают недостаточность разных систем проксимальной реабсорбции. Печень. При оценке гидропической дистрофии гепатоцитов следует руководствоваться тем же морфологическим анализом особенностей функционирования печеночных клеток, обеспечивающих специализированные функции органа. Известно, что для выполнения синтетической (белково-синтетической) и антитоксической функций гепатоциты детерминированы структурно: темные гепатоциты периферии долек богаты ультраструктурами синтеза, светлые гепатоциты центров долек - детоксикации и гидролиза. При воздействии на печень вируса гепатита В избирательно реагируют темные, а токсичных веществ - светлые гепатоциты. При этом их дистрофия отражает различные процессы по своей сути: гидропическая дистрофия темных гепатоцитов - извращенную белково-синтетическую функцию, подчиненную репродукции вируса; гидропическая дистрофия светлых гепатоцитов - недостаточность системы детоксикации. Эти данные ставят вопрос о значении функциональной гетерогенности структуры при морфофункциональной оценке дистрофического процесса. При паренхиматозных диспротеинозах в гепатоцитах могут появляться гиалиноподобные включения - развивается процесс, близкий к гиалиново-капельной дистрофии. Среди этих включений наибольший интерес представляет алкогольный гиалин (тельца Маллори). Его находят в гепатоцитах чаще при остром алкогольном гепатите, но также и при первичном билиарном циррозе печени, гепатоме, холестазе. Эти тельца располагаются обычно перинуклеарно и имеют вид ацидофильных глыбок или сетчатых масс. Электронная микроскопия подтверждает фибриллярное строение этого белка, который является продуктом синтеза гепатоцитов. Алкогольный гиалин обусловливает ряд реакций как в печени, так и за ее пределами, что связано с рядом его свойств. Он обладает хемотаксическими свойствами и определяет прежде всего лейкотаксис; поэтому он окружен, как правило, полиморфно-ядерными лейкоцитами - характерный признак острого алкогольного гепатита. Алкогольный гиалин оказывает цитолитическое действие на гепатоциты, с чем связано развитие в печени своеобразного "склерозирующего гиалинового некроза", а также коллагенстимулирующее действие, определяя хроническое прогрессирующее течение алкогольного гепатита и развитие цирроза печени. Благодаря иммуногенным свойствам алкогольный гиалин участвует в гуморальных и клеточных иммунных реакциях, что и обусловливает развитие системной патологии. Антиген алкогольного гиалина обнаруживается в составе циркулирующих иммунных комплексов, с чем связано развитие иммунокомплексного поражения почек - гломерулонефрита. Иммунокомплексное повреждение почек, как видно, связано с синтезом алкогольного гиалина печенью и циркуляцией антигена алкогольного гиалина в крови с последующей фиксацией его в составе иммунных комплексов в гломерулах. Таким образом, можно говорить о системных проявлениях паренхиматозных диспротеинозов, в частности своеобразной гиалиново-капельной дистрофии гепатоцитов (алкогольный гиалин). Наследственные паренхиматозные диспротеинозы Наследственные паренхиматозные диспротеинозы связаны с нарушением внутриклеточного метаболизма аминокислот; к числу этих диспротеинозов относятся цистиноз, тирозиноз и фенилпировиноградная олигофрения (фенилкетонурия). Поражаются печень, почки, селезенка, костный мозг и центральная нервная система. ^ Паренхиматозные жировые дистрофии, или паренхиматозные липидозы, характеризуются нарушением обмена жиров в цитоплазме; морфологически они проявляются увеличением количества жиров в клетках, где они встречаются в нормальных условиях, и появлением их там, где они обычно не встречаются, а также образованием жиров необычного химического состава. Чаще в клетках накапливаются нейтральные жиры. Термином "липиды", как известно, обозначают все жиры, включая сложные лабильные жиробелковые комплексы - липоиды, составляющие основу мембранных структур клетки. Помимо липоидов, к липидам относят и нейтральные жиры, являющиеся сложными эфирами жирных кислот и глицерина. Преобладание морфогенетического механизма при паренхиматозном липидозе зависит от причины, вызвавшей дистрофию, и структурно-функциональных особенностей органа. Однако в большинстве случаев бывает трудно сказать о главном из них, так как отмечается либо смена одного морфогенетического механизма другим, либо их сочетание. Паренхиматозная жировая дистрофия наиболее часто встречается в печени, миокарде и почках. Печень. О жировой дистрофии печени, которая по сравнению с другими паренхиматозными органами встречается особенно часто, говорят в тех случаях, когда жир, преимущественно нейтральный, содержит более 50 % гепатоцитов. Выделяют три стадии жировой печени [Kalk H., 1965]: "чистая" жировая печень, жировая печень с мезенхимальной реакцией, фиброз и цирроз печени. Н  епосредственной причиной накопления нейтральных жиров в печени является дезорганизация ферментативных процессов на том или ином этапе обмена липидов, которая проявляется в следующих ситуациях: 1) при чрезмерном поступлении в клетку жирных кислот или повышенном их синтезе в гепатоците, что создает относительный дефицит ферментов; 2) при воздействии на клетку токсичных веществ, блокирующих окисление жирных кислот, синтез апопротеинов; 3) при недостаточном поступлении в гепатоциты аминокислот, необходимых для синтеза фосфолипидов и липопротеидов (схема)Из сказанного следует, что жировая дистрофия печени может развиваться в следующих случаях: 1) при состояниях, для которых характерен высокий уровень жирных кислот в плазме крови (алкоголизм, сахарный диабет, общее ожирение и др.); 2) воздействии на гепатоциты токсичных веществ (этанол, четыреххлористый углерод, фосфор и др.); 3) нарушении питания в связи с недостатком белка в пище (алипотропное ожирение печени) или заболеваниями желудочно-кишечного тракта; 4) генетических дефектах ферментов, участвующих в жировом обмене (наследственные липидозы). Более подробного рассмотрения заслуживает жировая дистрофия печени при алкоголизме, сахарном диабете и интоксикациях. Алкоголизм. Среди причин развития жировой печени этанолу отводится от 30 до 50%. Этанол усиливает мобилизацию жира из депо, увеличивает синтез жирных кислот в гепатоцитах, усиливает этерификацию жирных кислот до триглицеридов, снижает уровень окисления жирных кислот, уменьшает синтез липопротеидов и их освобождение, а также проницаемость клеточной мембраны гепатоцита в связи с усилением синтеза и накоплением холестерина. Отложения жира в алкогольной печени могут быть очаговыми и диффузными. При диффузном ожирении алкогольная печень увеличена в размерах, дряблая, охряно-желтого цвета. При гистологическом исследовании в зависимости от размеров жировых капель различают мелкокапельную, среднекапельную и крупнокапельную дистрофию гепатоцитов (рис.13). При крупнокапельной жировой дистрофии - крайнем выражении дистрофии - ядро гепатоцита оттесняется к наружной мембране клетки (рис.14). Ободок цитоплазмы, свободной от жировых включений, остается структурно и функционально сохранным: при электронной микроскопии органеллы его изменены мало, в нем высоко содержание гликогена, РНК, высока и активность ферментов гликолиза, пентозного шунта, дезаминирования; достаточна и активность сукцинатдегидрогеназы. Авторадиография подтверждает сохранение синтетических процессов в ожиревших гепатоцитах. Видимо, этим и объясняется возможный исход алкогольной жировой печени (алкогольного стеатоза печени) - прекратит больной употребление алкоголя или будет продолжать злоупотреблять им. На основании результатов исследования повторных биоптатов печени у алкоголиков выявлено, что при полной абстиненции жир исчезает из печени через 2-4 нед, а прогрессирование алкогольного стеатоза ведет к формированию цирроза печени, при этом большое значение имеют повторные атаки острого алкогольного гепатита. Сахарный диабет. Жировая дистрофия печени встречается у 50-75% больных сахарным диабетом, причем выраженность стеатоза коррелирует с возрастом (при юношеской форме диабета жировая печень встречается редко), массой тела больных и тяжестью кетоацидоза. Механизм стеатоза печени при сахарном диабете связан с усиленной мобилизацией жира из жировых депо, повышенным транспортом их в печень, нарушением синтеза фосфолипидов и окисления жирных кислот. Усиленный липолиз обусловлен недостатком инсулина, который является антилиполитическим гормоном: верх берут липолитические гормоны над антилиполитическими. В результате липолиза в крови увеличивается содержание жирных кислот, а в печени усиливается синтез липопротеидов. Но печень не в состоянии полностью усвоить поступающие жирные кислоты, идущие на построение липопротеидов, из-за недостаточного синтеза апопротеина. Избыток жирных кислот ресинтезируется в печени в триглицериды. При сахарном диабете, сопровождающемся общим ожирением, что отмечается довольно часто, стеатоз печени усиливается в связи с избыточным поступлением жиров и углеводов с пищей. При этом основным механизмом поступления жира в печень остается липолиз, ведущий к гиперлипидемии. Морфологической особенностью жировой дистрофии печени при сахарном диабете является вакуолизация ядер ожиревших гепатоцитов за счет накопления в них гликогена - дырчатые, или гликогенные, ядра. Жир в цитоплазме гепатоцитов (стеатоз) и дырчатые их ядра (накопление гликогена) - характерные гистологические признаки диабетической жировой дистрофии печени. Интоксикации. Жировая дистрофия печени развивается при воздействии на организм таких токсичных веществ, как четыреххлористый углерод, гидразин-сульфат, тетрахлорэтан, тринитротолуол, ДЦТ, фосфор, а также при приеме ряда лекарственных средств (тетрациклины, стероиды, барбитураты, метотрексат и др.). При этом накопление липидов в гепатоцитах связано, как правило, с нарушением синтеза белка (апопротеина) из-за блокады их ферментных систем. Недостаток апопротеина ведет к нарушению синтеза липопротеидов, способных проникать через наружную мембрану гепатоцитов. Задержка липидов в цитозоле приводит к образованию триглицеридов. Накопление жиров в гепатоцитах связано и с распадом липопротеидных комплексов мембран гепатоцитов, т.е. с механизмом фанероза. Миокард. Развитие жировой дистрофии миокарда связывают с тремя основными механизмами: 1) повышенным поступлением жирных кислот в кардиомиоциты; 2) нарушением обмена жиров в этих клетках; 3) распадом липопротеидных комплексов внутриклеточных структур, т.е. фанерозом. Основой этих трех механизмов жировой дистрофии кардиомиоцитов является энергетический дефицит миокарда. Известно, что липиды поступают в кардиомиоциты в виде жирных кислот, освобождающихся с помощью липопротеидлипазы от плазменных триглицеридов или связей с альбуминами. Жирные кислоты используются миокардом для энергетических нужд, что достигается их р-окислением в митохондриях, и для построения структурных фосфолипидов. Из этого следует, что при любых состояниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом, происходит повышенное поступление в миокард жирных кислот, из которых синтезируются нейтральные жиры. Механизм фанероза в развитии жировой дистрофии кардиомиоцитов не в высвобождении липидов из липопротеидных комплексов мембранных структур клетки, а в нарушении окисления избыточно поступающих в клетку жирных кислот при деструкции ее митохондрий. Причинами развития жировой дистрофии миокарда являются: 1) гипоксия (при анемиях, хронической сердечно-сосудистой недостаточности); 2) интоксикации (дифтерийная, алкогольная, отравление фосфором, мышьяком, хлороформом и др.). Гипоксия. Это наиболее частая причина жировой дистрофии миокарда, поскольку гипоксия ведет к энергетическому дефициту высокоспециализированных тканей, к которым относится и миокард. Недостаток кислорода нарушает процессы окислительного фосфорилирования в кардиомиоцитах, что приводит к переключению обмена миокарда на анаэробный гликолиз и резкому снижению количества АТФ. Дефицит энергии усиливается в связи с нарастающим ацидозом ткани; развивается повреждение митохондрий, нарушается р-окисление жирных кислот и липиды накапливаются в кардиомиоцитах чаще в виде мелких капель (различают также и пылевидное ожирение миокарда). Жировая дистрофия миокарда чаще имеет очаговый характер - содержащие жир кардиомиоциты расположены преимущественно по ходу венозного колена капилляров и мелких вен, где гипоксический фактор наиболее резко выражен. Очаговостью поражения объясняется своеобразный внешний вид сердца: со стороны эндокарда, особенно в области сосочковых мышц, видна желтовато-белая исчерченность ("тигровое сердце"); миокард дряблый, бледно-желтый, камеры сердца растянуты, размеры его несколько увеличены. Интоксикации. Наиболее изучена жировая дистрофия миокарда при дифтерийной и алкогольной интоксикации. При дифтерийной интоксикации накопление липидов в кардиомиоцитах связано со снижением их окисления как из-за недостатка карнитина, так и из-за повреждения митохондрий. При алкогольной интоксикации также имеют место снижение окисления жирных кислот в кардиомиоцитах и деструкция их митохондрий, что ведет к резкому снижению активности ферментов. Морфологические изменения сердца при интоксикации подобны таковым при гипоксии, но при дифтерии по сравнению с алкоголизмом они выражены сильнее. Почки. Следует помнить, что нейтральные жиры обнаруживаются в эпителии узкого сегмента и собирательных трубок и в физиологических условиях. О жировой дистрофии почек говорят в тех случаях, когда липиды (нейтральные жиры, холестерин, фосфолипиды) появляются в эпителии канальцев главных отделов нефрона - проксимальных и дистальных. Наиболее часто жировая дистрофия почек встречается при нефротическом синдроме и хронической почечной недостаточности, реже - при инфекциях и интоксикациях. Нефротический синдром. Как уже упоминалось ранее, нефротический синдром характеризуется не только массивной протеинурией, обусловливающей развитие отеков и гипо-, диспротеинемии, но и гиперлипидемией, повышением в крови уровня триглицеридов, холестерина и фосфолипидов. Гиперлипидемию в этих случаях объясняют увеличением синтеза холестерина и мобилизацией жира из жировых депо, снижением активности липопротеидлипазы и холестерин-лецитинацетилтрансферразы в сыворотке крови, усилением синтеза липидов в почках в связи с угнетением почечной липолитической активности. Понятно, что гиперлипидемия обусловливает липидурию главным образом за счет липопротеидов. В условиях повышенной проницаемости гломерулярного фильтра, характерной для нефротического синдрома, липицы подвергаются повышенной резорбции эпителием канальцев, загружая не только цитоплазму нефроцитов, но и строму почки. Жировая дистрофия нефроцитов при нефротическом синдроме присоединяется к гиалиново-капельной и гидропической, о которых уже шла речь ранее. Хроническая почечная недостаточность. При этом синдроме уровень триглицеридов и холестерина в крови также повышен. Это связывают со снижением активности липопротеидлипазы и уменьшением утилизации глюкозы, что приводит к усилению липолиза. Снижение утилизации глюкозы обусловлено дефицитом белка в пищевом рационе больных хронической почечной недостаточностью (уремией). Дефицит белка подавляет синтез ферментов, необходимых для процессов окисления. Морфологические изменения почек при жировой их дистрофии достаточно характерны. При микроскопическом исследовании липицы видны в цитоплазме эпителия канальцев и строме почки в виде капель (нейтральный жир) или двоякопреломляющихся кристаллов (холестерин). Почки при нефротическом синдроме увеличены, дряблые, с желтым крапом на поверхности (при амилоидозе почек, сопровождающем нефротическим синдромом, они плотные, с сальным блеском на разрезе); при хронической почечной недостаточности - уменьшены, чаще с зернистой поверхностью, серо-желтые, с истонченным корковым веществом. Наследственные паренхиматозные липидозы Наследственные паренхиматозные липидозы, или системные липидозы, возникают вследствие наследственного дефицита ферментов, участвующих в метаболизме определенных липидов (наследственные ферментопатии). Поскольку дефицит фермента определяет накопление метаболизирующего им субстрата, системные липидозы относят к тезаурисмозам, или болезням накопления. Среди системных липидозов различают: цереброзидлипидоз (болезнь Гоше), сфингомиелинлипидоз (болезнь Ниманна-Пика), ганглиозидлипидоз (болезнь Тея- Сакса), генерализованный ганглиозидоз (болезнь Нормана-Ландинга) и др. Чаще всего страдают печень, селезенка, костный мозг и центральная нервная система. Морфологическому диагнозу помогают обнаруживаемые в тканях характерные для того или иного вида липидоза клетки (клетки Гоше, клетки Пика). В качестве примера можно привести изменения в клетках коры головного мозга при болезни Тея- Сакса). Паренхиматозные углеводные дистрофии. Эти виды дистрофий могут быть обусловлены нарушением обмена как гликогена, так и глюкопротеидов. Измнения паренхиматозных элементов, связанные с нарушениями обмена гликогена, встречаются в почках, печени, реже в миокарде и скелетных мышцах. Они могут быть проявлением накопления гликогена в этих органах при наследственных ферментопатиях - гликогенозах (рис. 18) или гликогенной инфильтрации эпителия почечных канальцев при сахарном диабете. При нарушении обмена глюкопротеидов в паренхиматозных клетках могут накапливаться слизистые или слизеподобные вещества. Такая слизистая дистрофия (коллоидная дистрофия) часто встречается в щитовидной железе. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям