Клеточная альтерация и адаптация. Морфология повреждения паренхиматозные дистрофии цель лекции дать характеристику повреждению, раскрыть причины его возникнов
|
|
Скачать 7.1 Mb.
|
|
ДИСРЕГЕНЕРАЦИЯ Регенерацию следует рассматривать как результат адаптивной воспалительно-репаративной регенерации. Опыт изучения разнообразных патологических ситуаций свидетельствует о том, что в определенных условиях адаптивная воспалительно-репаративная реакция может перейти в хронический патологический процесс. Полом гомеостатических механизма разных уровнях регуляции (межклеточные взаимодействия, гуморальный, иммунный, нейротрофический) ведет к нарушению и извращению стереотипной кинетики процесса, разобщению воспаления и регенерации, неадекватному фиброзу. Процесс теряет защитно-приспособительный характер. В этих условиях есть все основания говорить о дисрегенерации, которая близка понятию патологической регенерации или о гиперрегенерации), но не идентична ему. Она шире патологической регенерации, но главное—в ней - появление нового качества—атипии. Поэтому дисрегенерация, вероятно, причастна к формированию как тканевой дисплазии, так и метаплазии. Проявления дисрегенерации условно можно разделить на несколько групп: 1) выраженное торможение репарации с возможным рецидивированием — длительно не заживающие кожные раны и трофические язвы, хроническая язва желудка и других слизистых оболочек, замедленное заживление инфарктов и других очагов некроза органов и тканей и т.д.; 2) хронические воспалительные процессы; 3) склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер и ведут к нарушению функции органа (цирроз печени, пневмосклероз, кардиосклероз, нефросклероз и др.). Важно, что компоненты повреждения, воспаление и склероз имеются во всех группах. Особую группу составляют так называемые фиброматозы (келоидные рубцы, контрактура Дюпюитрена, узелковый фиброзит, десмоид и т.д.), которые относят к псевдоопухолевым процессам (в развитии их важное значение имеет наследственная дисплазия, провоцирующим моментом являются травма, воспаление, ишемия). Причины "перехода" адаптивной регенерации в дисрегенера-цию (как общие, так и местные) различны: 1) изменение реактивности организма; 2) врожденная или приобретенная неполноценность хемотаксиса, фагоцитоза и секреции нейтрофилов и Мф; 3) иммунные дефицита, нарушения ГЗТ или антителогенеза; 4) нарушение межклеточных и межтканевых корреляций; 5) неполноценность сложных систем регуляции пролиферации и хемотаксиса Фб, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса коллагена; 6) нарушения нейроэндокринной регуляции. Нередки сочетания этих причинных факторов. Большое значение имеет как величина, так и перманентность действия повреждающих факторов, что вызывает истощение защитных механизмов. Не меньшее значение имеет и недостаточность сосудистой или нервной трофики, авитаминоз, диабет, угнетение кроветворения, облучение и др. Результаты изучения проявлений дисрегенерации позволяют наряду с патогенетическими и морфологическими особенностями выделить важные общие закономерности, связанные с нарушением межклеточных взаимодействий [Шехтер А.Б., 1987]. В большинстве случаев наблюдается ослабленный и незавершенный фагоцитоз микробов нейтрофилами, в случае инфекции — снижение в них уровня гликогена, слабая активность щелочной и кислой фосфатаз, интенсивный распад клеток. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена реакции, хотя количество клеток может быть большим. Страдает и макрофагальное звено регуляции. Миграция моноцитов замедлена, а содержание Мф часто значительно снижено, по-видимому, в связи с расстройством медиаторного взаимодействия и хемотаксиса. Фагоцитарная функция Мф угнетена. Резко замедляется очищение ткани от продуктов распада. Значительно уменьшено содержание Мф секреторного типа, количество макрофагально-фибробластических и других межклеточных контактов. Это приводит к выраженному торможению пролиферативной фазы процесса. Практически отсутствуют митозы Фб, замедлена их дифференцировка в зрелые формы, отсутствуют или слабо выражены признаки секреции коллагена и протеогликанов, фибрилло- и фиброгенеза, созревания коллагеновых волокон. С малочисленностью миофибробластов связано торможение контракции. Регенерация эпителия или мышечной ткани замедлена из-за воспалительной инфильтрации, незрелости или вторичных некротических изменений грануляционной ткани, нарушения стромально-паренхиматозных взаимоотношений. В этих условиях формируется неполноценная грануляционная ткань. Она бедна фибробластами и волокнами, резко отечна, инфильтрирована нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами. Вероятно, меняется спектр секреции лимфокинов с преобладанием ингибирующих, а не индуцирующих факторов. В части случаев при хроническом воспалении отмечается избыточная и персистирующая макрофагальная инфильтрация (особенно при гранулематозных процессах). Но в этих условиях макрофаги часто не стимулируют, а тормозят рост Фб и коллагеногенез (по-видимому, меняя спектр секретируемых монокинов), к тому же они усиливают коллагенолизис, поддерживая воспаление. Макрофагально-фибробластическое взаимодействие нарушается. В связи с сохраняющимся гипоксическим градиентом постоянно продолжается рост сосудов (иногда это приводит к гипергрануляциям), но гипоксия не устраняется. Причина этого — в значительно более выраженных, чем при остром воспалении, изменениях сосудов, особенно микроциркуляторных. Для неполноценной соединительной ткани характерна нестойкость к вторичным некрозам. Она объясняется, кроме сосудистых и метаболических (преобладание катаболизма) расстройств, дефектным фибриллогенезом, проявляющимся в образовании поперечно исчерченных филаментарных агрегатов, нестойких к лротеазам — зебровидных телец, которые продуцируются не только Фб, но и клетками воспалительного инфильтрата. В связи с нарушением регуляции созревания и инволюции ткани происходит неравномерный склероз и гиалиноз с последующими волнами вторичного некроза и воспаления, принимающего хронический характер. Часто присоединяются гиперергические реакции, проявляющиеся фибриноидным некрозом стенок сосудов и ткани. Воспалительная реакция приобретает черты хронического иммунного воспаления. Чередование неполноценного склероза, повторного некроза и обострения воспаления резко меняет структуру грануляционной ткани: исчезают вертикальные сосуды, образуются ячейки плотно расположенных измененных сосудов, окруженных разрушающимися Рубцовыми полями. Нарушаются коррелятивные взаимосвязи грануляционной ткани и эпителия. Волнообразное склерозирование и разрушение грануляционной и рубцовой ткани ярко проявляется при многих инфекционных и неинфекционных хронических воспалительных процессах, трофических язвах, хронических язвах желудка и др. Во всех этих ситуациях в связи с нарушением описанных выше ауторегуляторных механизмов заживления извращаются взаимосвязи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом: персистирующее повреждение (некроз) вызывает хроническое воспаление, последнее — незавершенную регенерацию (персистирующую грануляционную ткань), которая в свою очередь ведет к прогрессирующему склерозу, неполноценной грануляционной и фиброзной ткани, склонным к вторичной деструкции. "Порочный круг" замыкается, формируется патологическая самоподдерживающаяся система, выходящая в известной мере из-под регулирующего влияния организма, ведущая себя иногда "агрессивно". С большей полнотой эта схема относится к хроническому воспалению, незажившим дефектам, поствоспалигельному склерозу и в меньшей мере к склерозу органов, в которых дистрофические изменения паренхимы превалируют над воспалением и грануляционная ткань не формируется. Однако и последнее можно считать проявлением (исходом) дисрегенерации. ^ Условия развития прогрессирующего склероза разнообразны: 1) диффузное повреждение паренхимы, которое ведет к разрушению структурно-функциональных элементов (гистионов или микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального взаимодействия; 3) длительное, постоянное или возобновляющееся действие внешних или эндогенных факторов (персистирующая вирусная или бактериальная инфекция, токсины и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда хроническому воспалению; 4) полом общих и локальных регуляторных систем; 5) врожденные или приобретенные дефекты синтеза и метаболизма коллагена. В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани, индукция пролиферации клеток и коллагеногенеза начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена — над его катаболизмом, что и приводит к прогрессированию склероза, завершающегося структурной перестройкой органа (цирроз). Подобная ситуация является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, которая как бы "отмежевывается" от паренхимы. В заключение следует подчеркнуть, что репаративная реакция, адекватная воспалительной, также в основном сохраняет свою стереотипную динамику, несмотря на специфику повреждающих факторов, и разные этиологические и патогенетические механизмы нарушения этой реакции ведут к принципиально близким морфогенетическим последствиям этого нарушения. Полом одного из звеньев последовательно ведет к изменениям всей цепи. Это необходимо учитывать при разработке комплекса лечебных мероприятий, которые должны включать как специфические методы, так и неспецифические воздействия на ключевые звенья воспалительно-репаративной реакции, усиливая ее гомеостатический характер или нормализуя патологические отклонения ее стереотипной динамики. Лекция№11 Опухоли. Этиопатогенез. Клеточные процессы ^ - познакомить студентов с современными данными о возникновении и развитии опухолей Вопросы, рассматриваемые на лекции: 1. Номенклатура и классификация. 2. Строение опухолей. 3. Важнейшие клинико-патологические проявления опухолевого роста. 4. Факторы риска опухолевого роста. 5. Молекулярные основы канцерогенеза. 6. Биология опухолевого роста. 7. Канцерогенные агенты и их взаимодействие с клетками. 8. Противоопухолевый иммунитет. Опухоли (новообразования, тумор, неоплазма, бластома) занимают одно из важнейших мест в патологии человека. Ежегодно в США от злокачественных новообразований погибает свыше полумиллиона человек (табл. 7.1). Это составляет примерно 23 % от всех случаев смерти, вызванной болезнями. Сходные показатели получены в 1996-1997 гг. и в других высокоразвитых странах (в Англии ~ 25 %). Их превышают только соответствующие данные по сердечно-сосудистой патологии. До настоящего времени нет общепринятого определения опухолевого процесса. Это и понятно. Одной-двумя фразами крайне трудно обобщить сложность и многообразие новообразований. Долгое время была популярной формулировка британского патолога Руперта Уиллиса (R.Willis)-. опухоль - "ненормальная масса ткани, рост которой чрезмерен и некоординирован по отношению к нормальным тканям, и он сохраняется таким после прекращения действия стимулов, вызвавших его". Сегодня это определение устарело. Далее мы увидим, что опухоль - это не всегда "ненормальная масса ткани", рост ее не всегда "чрезмерен и некоординирован", и он не всегда сохраняется "после прекращения действия стимулов". В настоящее время целесообразно придерживаться следующего определения: опухоль - это патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцирован. ^ В большинстве названий опухолей в качестве корня слова фигурирует название органа или ткани, к которому добавляется суффикс "ома". Примеры: гепатома, менингиома, невринома, липома фиброма и т.д. Но есть исключения, касающиеся злокачественных новообразований: карцинома - злокачественная опухоль из эпителиальной ткани, саркома - злокачественная опухоль из неэпителиальной ткани. Часто употребляется также термин "канцер" не имеющий строгой связи с гистиотипическим источником возникновения и суммарно обозначающий вообще злокачественную опухоль. На это нужно обратить внимание, так как понятия "карцинома" и "канцер", несущие разное смысловое содержание, переводятся на русский язык одинаково: "рак". Наиболее проста и вместе с тем важна во многих отношениях традиционная классификация, в которой все новообразования сгруппированы в два класса в зависимости от характера роста- доброкачественные и злокачественные опухоли (табл. 2) Важнейшие отличия состоят в следующем, доброкачественные опухоли растут экспансивно, т.е. расширяясь в разные стороны раздвигая и нередко сдавливая окружающие ткани. Они, как правило, четко отграничены от окружающих тканей и могут иметь фиброзную капсулу. В полых и трубчатых органах их рост тоже отграничен и имеет экзофитный характер: направлен в просвет органа (рис).
Темп роста почти всегда медленный Метастазы, т.е. дочерние опухолевые узлы, возникающие при эмболии опухолевыми клетками, не свойственны доброкачественным новообразованиям. Для доброкачественных опухолей характерен тканевой атипизм - "новый пейзаж" ткани, выражающийся в изменении пространственных и количественных взаимоотношений компонентов ткани: стромы, сосудов и паренхимы. В то же время сами клетки, образующие "новый пейзаж", сохраняют почти нормальный фенотип (рис).
При гистологическом исследовании их часто трудно отличить от нормальных. Однако с помощью точных методов, например при анализе кариотипа (хромосомный набор), удается выявить отличия. Митотическая активность клеток редко выходит за пределы нормы. Главное отличие злокачественных опухолей выражается в ин-вазивном характере роста (см. табл. 2). Инвазия (инфильтрация) - прорастание окружающих тканей с последующим их разрушением. Прорастает необязательно целый первичный опухолевый узел. В каком-то участке узла отдельные фрагменты опухолевой ткани, которые в ходе развития процесса изолировались и стали расти автономно, также могут прорастать в окружающие ткани (рис). Поэтому определить границы злокачественной опухоли по внешнему контуру часто бывает невозможно. В полых и трубчатых органах инвазивный рост имеет эндофитный характер, т.е. направлен в толщу стенки, хотя в течение какого-то времени большая часть опухоли может также выступать в просвет органа. В запущенных случаях весьма распространена язвенно-инфильтративная форма роста. Темп роста у большинства злокачественных новообразований высок. Они часто метастазируют. Весь период клинического наблюдения от момента постановки диагноза до смерти больного может продолжаться несколько месяцев, а иногда длится многие годы. Злокачественным новообразованиям также присущ выраженный тканевый атипизм. Но им свойственны еще атипизм и полиморфизм опухолевых клеток, т.е. различные их структурно-функциональные варианты, а также разные расположение (ориентация), величина, форма и интенсивность окраски. Как правило, эти признаки оцениваются по изменению ядер опухолевых клеток, поэтому часто используются такие термины, как укрупненные, гиперхромные ядра (с большей интенсивностью окраски) или плеоморфные ядра (то же, что полиморфные, т.е. разные по величине, форме и степени окраски). Например, нормальное соотношение объемов ядра и цитоплазмы, в норме равное 1:4 или даже 1:6, достигает в некоторых опухолевых клетках 1:2 или даже 1:1 (рис). При этом сходные изменения наблюдаются и в ядрышках, в размерах, количестве, которые могут увеличиваться, а также обнаруживать склонность к гиперхроматозу. Частыми признаками злокачественной клеточной популяции являются ее повышенная митотическая активность и наличие зон некроза. Все новообразования, и доброкачественные, и злокачественные, состоят из двух частей: стромы и паренхимы. Как и в нормальных органах, строма - это в основном опорная фиброваскулярная ткань, паренхима - это "профильная" ткань, несущая все признаки фенотипа. Под фенотипом понимают совокупность не только морфофункциональных, но и других признаков специализации или, лучше сказать, дифференцировки. Помимо общеизвестных четырех главных тканевых типов - эпителиального, мезенхимального, мышечного (скелетная мускулатура) и нервного, паренхима опухоли может следовать любому направлению внутритиповой дифференцировки, которое встречается в норме, например плоскоклеточному, железистому или жировому, хрящевому и др. Весьма важно различать новообразования не только по гистиотипу паренхимы, но и по всем многочисленным внутритиповым вариантам дифференцировки (табл.3). Отличить паренхиму от стромы под микроскопом в тех новообразованиях, в которых она сохраняет способность формировать четко ограниченные комплексы (пласты эпителия, комплексы жировых или костных структур), нетрудно. Сложнее обстоит дело с фиброзными, фиброваскулярными, нейрофиброзными, фиброзно-жировыми и фибролейомиозными (и с соединительнотканным, и гладкомышечным компонентами) опухолями, в которых при обычных гистологических окрасках разобраться, где паренхима, а где строма, трудно. Но это можно сделать при использовании дополнительных методов исследования: окрасок, элективно выявляющих тот или иной из указанных компонентов, разных способов окраски и подсчета ДНК, а также выявления иммуногистохимических маркеров. Нужно иметь в виду и то, что иногда в опухолевой паренхиме происходит метаплазия. Наиболее частые примеры: плоско клеточный рак бронха, плоскоклеточный рак или аденокарцинома мочевого пузыря. Менее частые примеры: очажки хрящевой и даже костной ткани в лейомиосаркомах (злокачественных опухолях из гладкой мускулатуры). Таким образом, по строению паренхимы опухоли распознать тканевой источник ее возникновения возможно не во всех случаях. Это особенно важно в ситуациях, когда патологоанатом располагает лишь тканью метастазов, а первичный опухолевый узел недоступен для изучения, да и локализация его может быть неизвестна. Несмотря на гиперплазию, клетки паренхимы доброкачественных опухолей сохраняют почти нормальный фенотип, в частности признаки обычной для данной ткани гистологической дифференцировки. Однако последняя меняется при злокачественном росте. В этой связи чрезвычайно распространена гистологическая градация злокачественных новообразований по степени дифференцировки паренхимы. Выделяют 3 варианта: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные опухоли. При первом из них (степень G1) паренхима новообразования стоит ближе всего к какой-либо нормальной паренхиме. Клеточный атипизм и полиморфизм в ней, как правило, выражены слабо, склонность к росту, инвазии и метастазированию тоже не развита. Все это характеризует более благополучные варианты течения опухолевого процесса. Иное дело - низкодифференцированные варианты (степень G2). Все указанные параметры здесь сильно выражены, а уровень их злокачественности значительно выше. Промежуточное положение между этими двумя вариантами занимают умереннодифференцированные формы (степень G3). Типировать опухоли по степени гистологической дифференцировки нелегко. Четких количественных критериев для такого разделения нет, но для разных новообразований существуют соответствующие рекомендации. При диагностике злокачественных опухолей крайне важно оценить стадию их инвазии. Для этого в настоящее время часто пользуются классификацией, отражающей стадии прорастания и распространения процесса и получившей название staging system TNM. В этой системе буквой Т (tumor) обозначают протяженность местной инвазии в зоне основного опухолевого узла, буквой N (nodes) - вовлечение в метастатический процесс регио-нарных лимфатических узлов, буквой М (metastases) - наличие отдаленных гематогенных метастазов. Символ "Tx" используют в тех ситуациях, когда опухоль не обнаруживается, а "То" - когда нет инвазивного роста, но опухоль есть. Обозначение Tis применяют только для своеобразной внутриэпителиальной формы рака - карциномы in situ, т.е. рака "на месте", в толще эпителия, без прорастания через базальную мембрану. Иными словами, несмотря на выраженный клеточный атипизм и полиморфизм, утрату полярного расположения эпителиоцитов, карцинома in situ не имеет ни сформированного опухолевого узла, ни главного признака злокачественности - инвазии (рис). Считается, что она может возникнуть de novo, т.е. сразу как таковая, в эпителии покровного или железистого типа, однако ей может предшествовать гиперплазия эпителия. Последние годы чаще используют термин "внут-риэпителиальная опухоль" (например, CIN - cervical intraepi-thelial neoplasia для выстилки влагалищной порции шейки матки - или PIN - prostatic intraepithelial neoplasia - для желез простаты). Эта форма, относимая к раннему раку, встречается во многих органах. Что касается цифровой индексации буквы Т, означающей ту или иную стадию (уровень) инвазии, то она имеет отличия, специфичные для разных органов. В трубчатых и полых органах значком Т1, часто маркируют инвазию в толщу слизистой оболочки и подслизистого слоя, Т2-3 - инвазию через мышечные слои, Т4 - прорастание через стенку органа. Несколько иная индексация принята с буквами N и М: No - нет метастазов в региональных лимфатических узлах, N2 или N3 - обнаруживаются два или три лимфогенных метастаза; Мо - нет гематогенных метастазов, М1(печ) или М2(лег) - один метастаз в печени или два в легких, а М1(печ), 2(лег) - одновременно: один метастаз в печени и два в легких. Особенности классификации TNM в зависимости от органной локализации опухолей приведены в соответствующих лекциях. ^ Старение. Каждый человек либо с рождения, либо с детского или юношеского возраста является носителем опухоли. Речь идет прежде всего о вполне доброкачественных невусах, родимых пятнах, и других узелках в коже. По мере старения количество невусов может увеличиваться, иногда возникают базально-клеточные папилломы, старческие бородавки кожи. После 55 лет человек вступает в период, когда с каждым годом прогрессивно возрастает вероятность появления злокачественного новообразования. Больше всего случаев смерти от злокачественных опухолей отмечают в возрастном интервале от 55 до 74 лет. ^ Существуют значительные географические различия в показателях заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. Например, смертность от рака желудка в Японии в 7-8 раз выше, чем в США, а от рака легкого, наоборот, в 2 раза выше в США, чем в Японии. По сравнению с Исландией меланомы кожи встречаются и приводят к смерти в Новой Зеландии в 6 раз чаще. Большинство современных экспертов считают, что какой-либо специфической расовой предрасположенности к тем или иным опухолям не существует. В этом убеждают многолетние сравнительные исследования соответствующих показателей у коренных жителей и эмигрантов, представителей одной и той же расы. Очень важная и часто проявляющаяся в канцерогенезе роль ультрафиолетовых лучей (солнечной радиации). При изучении факторов риска развития онкологических заболеваний много внимания уделяется стилю жизни людей: наличию вредных привычек, склонности к разным излишествам, традициям, особенностям в питании и поведении. Например, превышение массы тела на 25 % от средней конституциональной нормы считается важным фактором риска развития рака толстой кишки и гениталий. Постоянное курение сигарет с фильтром реально повышает частоту развития рака легкого (77 % мужчин, больных этой формой рака, - курильщики), а также рака гортани, глотки, пищевода, полости рта, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Хронический алкоголизм - мощный фактор риска малигнизации в орофарингеальной зоне, гортани, пищеводе, а также в печени (часто на основе цирроза). Известен более сильный опухолеродный эффект сочетанного воздействия курения и алкоголизма. Важным фактором риска развития рака шейки матки считается большое количество половых партнеров, особенно при раннем начале половой жизни. Возможно, в этом случае играют существенную роль многочисленные и плохо изученные вирусные инфекции половых органов. Наследственность. Исследования показывают, что смертность от рака легкого среди некурящих ближайших родственников лиц, умерших именно от этого заболевания, в 4 раза выше, чем у некурящих родственников людей, погибших от других болезней. Все наследуемые формы злокачественных новообразований можно разделить на 3 группы: наследственные синдромы злокачественной опухоли; семейные формы неоплазии; аутосомные рецессивные синдромы нарушений репарации ДНК. Кратко остановимся на каждой группе. Группа наследственных опухолевых синдромов. Включает в себя известные новообразования, при которых наследование единственного мутантного гена во много раз повышает риск их развития. Такая предрасположенность относится к аутосомно-доминантному типу наследования. Самый частый пример - ретинобластома (злокачественная нейроэпителиома сетчатки) у детей. Вероятность появления этой опухоли, часто двусторонней, у носителей указанного гена в 10 000 раз выше, чем у обычных детей (см. схему патогенеза). Подмечено, что у таких носителей есть склонность к формированию второй опухоли, в частности остеосаркомы. Другим примером является наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки, развивающийся вскоре после рождения. Если дети с этим заболеванием выживают, взрослеют и доживают до 50 лет, то в 100 % наблюдений у них возникает рак толстой кишки. Есть несколько признаков, характеризующих указанную группу синдромов. При каждом из синдромов опухолевый процесс затрагивает определенную органную и тканевую локализацию. Так, 2-й тип синдрома множественной эндокринной неоплазии касается щитовидной железы, околощитовидных желез и надпочечников. При нем нет предрасположенности к другим опухолям. Внутри этой группы опухоли часто имеют характерный фенотип. Например, в пораженной ткани может быть большое количество доброкачественных узлов (полипоз толстой кишки) или при нейрофиброматозе 1-го типа могут появиться множественные пигментные пятна на коже (цвета кофе с молоком), а также узелки Лиша (A.Lisch), представляющие собой пигментированные гамартомы в радужной оболочке глаза. Как и при других аутосомно-доминантных заболеваниях, отмечается неполная пенетрантность (частота или вероятность проявления гена) и различная экспрессивность (степень развития признака). Семейные формы неоплазии. В сущности все распространенные типы злокачественных опухолей, которые встречаются спорадически, наблюдаются также и как семейные формы. Это карциномы кишки, молочной железы, яичников и опухоли головного мозга. Общими признаками семейной неоплазии являются возникновение в раннем возрасте, появление минимум у двух, а то и большего числа ближайших родственников, частое формирование двусторонних или множественных поражений. Семейным формам не свойственен ни характерный фенотип, ни специфическая динамика. Например, в отличие от малигнизации при наследственном адено-матозном полипозе толстой кишки семейная форма рака этого органа не развивается из предшествующего железистого полипа. Аутосомные рецессивные синдромы нарушенной репарации ДНК (аутосомные - то же, что хромосомные, кроме половых хромосом, а рецессивные - проявляющиеся в фенотипе). Речь идет о нестабильности структуры ДНК или хромосом. В группу этих синдромов входят пигментная ксеродерма (пигментация, гиперкератоз, отек и другие изменения кожи при солнечном облучении), анемия Фанкони, характеризующаяся гипоплазией костного мозга, низким содержанием клеток крови, многими аномалиями. В целом от 5 до 10 % злокачественных опухолей человека связаны с наследственной предрасположенностью. Следует употреблять термин именно наследственной, а не генетической, поскольку последнее понятие относится к генетическому аппарату, управляющему не только передачей наследственных признаков, но и выполняющему более широкие функции. ^ Основой малигнизации служат и метаболические, и дисгормональные, и хронические воспалительные процессы. Бронхогенному раку нередко предшествуют очаговая гиперплазия, метаплазия и дис-плазия эпителия бронхов, возникающие у курильщиков под действием канцерогенных продуктов на метаболизм эпителиоцитов. Гиперплазия, дисплазия, а также нарушения дифференцировки в выстилке влагалищной порции шейки матки, имеющие дисгормональную природу, тоже могут быть связаны с развитием рака. Хроническая язва желудка, цирроз печени и другие воспалительно-деструктивные процессы затяжного характера во многих случаях таят в себе ту же опасность. Все эти процессы относят к группе факультативных предра-ковых изменений и часто обозначают понятием "предрак". Условно к понятию факультативного предрака можно отнести и некоторые доброкачественные эпителиомы. Например, растущая ворсинчатая аденома толстой кишки способна к озлокачествлению у 50 % больных, а переходно-клеточная папиллома мочевого пузыря - у 60 %. При хронических пролиферативных процессах метаболической, дисгормональной или воспалительной природы разные внутритканевые причины посредством различных механизмов оказывают воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток. ^ При всем разнообразии макро- и микроскопических признаков, а также ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным законам Иными словами, у самых разных типов опухолей есть много общего на различных этапах возникновения и роста. В основе канцерогенеза лежат нелетальные повреждения генетического аппарата (генома) клеток типа мутаций: генные при которых изменяется количество или последовательность мононуклеотидов в пределах одного гена, или геномные, при которых изменяется число хромосом или их наборов. Во многих случаях мутации генов или генома могут быть обнаружены патологоанатомом. Повреждения генома в соматических клетках могут быть приобретенными вследствие воздействия факторов окружающей среды (химических веществ, радиации, вирусов) В клетках зародышей они могут иметь наследственный характер. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток - это результат размножения идущего от одной клетки-родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии опухолей (схема). Установлено, что основными мишенями генетического воздействия при опухолевой трансформации являются два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены-промоторы (активаторы) роста клеток и канцеросупрессорные гены (антионкогены), тормозящие рост. Мутантные аллели (измененные состояния) протоонкогенов расцениваются как доминантные (преобладающие и препятствующие появлению других состояний), поскольку они трансформируют клетки, несмотря на наличие их нормальных копий. В противоположность этому обе нормальные аллели канцеросупрессорных генов должны быть повреждены для того, чтобы осуществилась трансформация Поэтому такое семейство генов относят к рецессивным онкоге-нам (проявляющимся в гомозиготном состоянии, т.е. при наличии двух своих идентичных аллелей). К третьему классу генов, тоже имеющих важное значение в канцерогенезе, относят гены, контролирующие программированную гибель клеток - апоптоз. Функция одних из этих генов узкоспецифична и подчинена только указанной цели но некоторые гены этой группы функционируют и как протоонкогены и как антионкогены. В настоящее время канцерогенез представляется в виде стадийного, многоступенчатого процесса как на генетическом уровне, так и на уровне приобретения какого-либо фенотипа. Последний у злокачественных опухолей включает в себя несколько свойств: избыточный рост, инвазию, способность к метастазированию. Эти свойства приобретаются в ходе прогрессирования опухоли, т.е. различных изменений ее фенотипа, обычно в сторону увеличения злокачественности. Все эти изменения полностью определяются и направляются процессами, происходящими на генетическом уровне (схема). ^ Принято думать, что гены, вызывающие злокачественные новообразования, происходят из протоонкогенов, которые активируют в нормальных клетках физиологическую пролиферацию и дифференцировку клеток. Путь к открытию протоонкогенов оказался непростым. Вначале их обнаружили в качестве "попутчиков" в геноме быстро трансформирующих ретровирусов (РНК-содержащих вирусов), которые способны к быстрой индукции опухолей у подопытных животных и к трансформации их клеток in vitro. Молекулярное расчленение генома этих вирусов выявило наличие уникальных трансформирующих последовательностей, названных вирусными онкогенами (v-oncs) и не обнаруженных в геноме нетрансформирующих ретровирусов. Оказалось, что последовательности v-oncs были идентичны некоторым последовательностям ДНК в нормальных клетках. Полагают, что в ходе эволюции ретровирусные онкогены подверглись трансдукции (переносу или захвату) в вирусный геном путем случайной рекомбинации (обмена) с ДНК нормальных клеток, инфицированных вирусом. Поскольку уже существовало название "вирусные онкогены", понятие "протоонкогены" (как бы предшественники v-oncs) возникло по отношению к их аналогам. В настоящее время для обозначения каждого v-onc принят трехбуквенный символ, указывающий на онкоген того вируса, из которого он был изолирован. Например, онкоген, содержащийся в вирусе саркомы линии fe, обозначается как "v-fes", а онкоген вируса саркомы обезьян (simian sarcoma) - как "v-sis". Другие протоонкогены обозначаются еще проще: "fes" и "sis", т.е. без "v". Важно отметить, что вирусные онкогены отсутствуют в нескольких РНК-содержащих вирусах, вызывающих новообразования. Примером может служить группа так называемых медленно трансформирующих вирусов, вызывающих лейкемию у грызунов после продолжительного латентного периода. Однако механизм, с помощью которого они осуществляют опухолевую трансформацию, связан с протоонкогенами. Молекулярное исследование клеток, трансформированных такими вирусами лейкемии, показало, что провирусная ДНК всегда определяется в качестве инсерции (вставки) около протоонкогена. Вследствие такой вставки возникают структурные изменения клеточного гена, превращающие его в клеточный онкоген (c-onc). А сильные ретровирусные активаторы, вставленные в ДНК поблизости от протоонкогенов, приводят к нерегулируемой экспрессии (реализации функции) клеточного гена. Такой вид активации протоонкогена называют инсерционным. Хотя изучение трансформирующих ретровирусов подопытных животных вызвало появление учения об онкогенах, последнее не смогло объяснить происхождение опухолей человека, которые, за редким исключением, не вызываются ретровирусами. Возник естественный вопрос, содержат ли опухоли невирусной природы онкогенные последовательности ДНК? Ответ был получен в опытах с трансфекцией ДНК (воспроизведением вируса в клетке путем введения в ее геном изолированной вирусной ДНК). После введения in vitro ДНК, выделенной из нескольких разных опухолей человека, в мышиные фибробласты, в последних развивалась злокачественная трансформация. Из чего был сделан вывод, что ДНК в спонтанно возникающих новообразованиях содержит онкогенные последовательности или онкогены. Многие из этих трансформирующих последовательностей оказались идентичны ras-протоонкогенам, предшественникам вирусных онкогенов Ha-ras и Ki-ras вируса мышиной саркомы. Другие же, например онкоген c-erb B-2, имеют совершенно иные формы последовательностей, не встречающиеся в ретро-вирусах. Таким образом, протоонкогены могут становиться онкогенами при ретровирусной трансдукции (v-oncs) или при воздействиях, трансформирующих их in situ в клеточные онкогены (c-oncs). Белковые продукты онкогенов. Онкогены кодируют белки, называемые онкопротеинами. Эти белки напоминают нормальные продукты протоонкогенов, но за тем исключением, что онкопротеины лишены важных регуляторных элементов, и их выработка в трансформированных клетках не зависит от факторов роста или других внешних сигнальных субстанций (по R.S.Cotran, K.Kumar, T.Collins, 1998). Чтобы лучше понять природу и функции онкобелков, следует вспомнить основные этапы физиологической клеточной пролиферации: а) связывание фактора роста с его специфическим рецептором в плазмолемме; б) временная и ограниченная активация рецепторов фактора роста, которая в свою очередь активирует несколько сигнально-преобразующих белков во внутренней пластине плазмолеммы; в) передача преобразованного сигнала сквозь цитозоль через систему вторичных мессенджеров (см. главы 2 и 8); г) активация внутриядерных регуляторных факторов, вызывающих транскрипцию ДНК и деление клетки. Имея в виду эти этапы, можно установить виды онкогенов и онкобелков в качестве измененных версий их нормальных копий, а также сгруппировать их с учетом той роли, которую они играют в каскаде сигнальной трансдукции (табл. 5). 1. Факторы роста. Известно много полипептидных факторов роста, стимулирующих пролиферацию нормальных клеток. Полагают, что ряд факторов принимает участие и в канцерогенезе. Мутации генов, кодирующих эти факторы, могут превращать их в онкогенные факторы. Например, протоонкоген c-sis, кодирующий р-цепь тромбоцитарного фактора роста (ТцФР) был открыт в виде вирусного онкогена, содержащегося в v-sis. Позже ТцФР был обнаружен в некоторых новообразованиях человека, в основном в астроцитомах и остеосаркомах. Выяснилось, что в этих новообразованиях имеются также рецепторы ТцФР, благодаря чему возможна аутокринная стимуляция клетки. Аутокринная стимуляция рассматривается как важное звено патогенеза ряда опухолей, в большинстве которых ген фактора роста остается неизмененным, т.е. без мутации. Чаще всего экспрессию и даже сверхэкспрессию генов фактора роста вызывают продукты других онкогенов, таких как ras (располагающийся вдоль пути сигнальной трансдукции). Указанные продукты побуждают клетки вырабатывать большие количества факторов роста, например трансформирующий фактор роста a (ТФР a). ТФР a связан с эпидермальным фактором роста (ЭФР) и вызывает пролиферацию путем связывания с рецептором ЭФР. Кроме c-sis, в некоторых карциномах пищеварительного тракта и молочной железы активируется группа связанных с ним онкогенов, кодирующих белки, гомологичные (сходные) с факторами роста фибробластов (ФРФ), например hst-1, int-2. Наконец, мелкоклеточный рак легкого продуцирует бомбезино-подобные пептиды, стимулирующие пролиферацию раковых клеток. Несмотря на то что факторы роста вызывают аутокринную стимуляцию трансформированных клеток, нужно отметить, что избыточная продукция этих факторов сама по себе недостаточна для опухолевой трансформации. Чрезмерная пролиферация клеток во всех случаях только способствует приобретению ими злокачественного фенотипа путем повышения степени риска для спонтанных (самопроизвольных) или индуцированных (чем-либо вызванных) мутаций в клеточной популяции. ^ Это - следующее звено сигнальной трансдукции. Известно несколько онкогенов, кодирующих рецепторы факторов роста. Причем в опухолях обнаружены и структурные изменения, и патологическая сверхэкспрессия этих факторов. Для того чтобы понять, как мутации могут изменить функцию рецепторов факторов роста, надо помнить, что несколько таких рецепторов являются трансмембранными протеинами со следующими доменами: наружным лигандосвязующим и цитоплазматическим тирозинкиназным. При нормальном состоянии рецепторов активность киназы временно активируется путем связывания специфических для каждого рецептора факторов роста. Затем быстро наступает тирозиновое фосфорилирование нескольких субстратов, составляющих звенья митотического каскада. При онкогенных версиях рецепторов их структура и функция обусловлены стойкой активацией тирозинкиназы в цитоплазматическом домене, но без связывания с фактором роста. Следовательно, мутантные рецепторы передают в клетку непрерывные митогенные сигналы. Мутации, поражающие рецепторы факторов роста, приобретают одну из двух форм: укорочение рецептора или точковую мутацию. Показано, что v-erb, трансформирующий онкоген вируса птичьего эритробластоза, кодирует мутантный рецептор ЭФР таким образом, что при этом утрачивается большинство наружных ЭФР-связующих доменов. Такое укорочение приводит к существенной активации внутриклеточной тирозинкиназы. Сходное укорочение рецептора обнаружено в некоторых астроцитомах человека. Точковые мутации (изменение одной пары оснований), активирующие c-fms, а также ген, кодирующий рецептор цитокина, колониестимулирующего фактора (КСФ)-1 (фактора, обеспечивающего формирование колоний или пролифератов клеток в культуре), выявлены в опухолевых клетках при миелоидной лейкемии. Гораздо чаще, чем мутации, нарушающие регуляторную функцию протоонкогенов, встречается сверхэкспрессия нормальных форм рецепторов факторов роста. Обычно вовлечены три члена семейства рецепторов ЭФР. Примерно в 80 % плоскоклеточных карцином легкого, реже в раковой опухоли мочевого пузыря, пищеварительного тракта, а также в астроцитомах находится в сверхэкспрессированном состоянии нормальная форма c-erb B1, ген рецептора ЭФР. В некоторых случаях повышенная экспрессия рецептора связана с амплификацией (сверхудвоением) гена. Но в большинстве других случаев молекулярные условия для повышенной экспрессии рецептора неизвестны. В противоположность этому, ген c-erb В2 (иначе называемый c-neu), второй член семейства рецепторов ЭФР, амплифицируется в большом проценте наблюдений аденокарциномы молочной железы, яичников, легких, желудка и слюнных желез. Лиганд для c-erb B2 недавно идентифицирован, и транскрипты (единицы транскрипции, кодирующие синтез рРНК) этого нового фактора роста выявлены в тех же тканях, в которых экспрессирован рецептор. Третий член семейства рецепторов ЭФР - c-erb B3, тоже изолированный недавно, находится в сверхэкспрессированном состоянии в карциномах молочной железы. Было высказано предположение, что опухоли со сверхэкспрессией рецепторов факторов роста, например c-erb B2, могут иметь особую чувствительность к небольшим его количествам, стимулирующим рост, и, следовательно, могут быть более агрессивны. Такая гипотеза подтверждается тем, что высокие уровни белка c-erb B2 в клетках карциномы молочной железы свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе. ^ . Известно несколько онкобелков, имитирующих функцию нормальных цитоплазматических белков, переносящих сигналы. Молекулы большинства из них локализованы во внутренней пластине плазмолеммы, где они получают сигналы из среды, окружающей клетку, например при активации рецепторов факторов роста, и передают их клеточному ядру. С биохимической точки зрения эти белки гетерогенны, однако их группируют в две категории: гуанозинтрифосфатсвязующие белки (ГТФ-белки), например c-ras, и тирозинкиназы, не связанные с рецепторами, например c-abl. Белки ГТФ включают семейство белков ras и хорошо изученные белки G. Примерно 30 % всех опухолей человека содержат мутантные варианты белков ras. Причем для карцином толстой кишки, поджелудочной железы и щитовидной железы этот показатель еще выше. Мутация гена ras - единственное и наиболее часто встречающееся отклонение доминантных онкогенов в опухолях человека. Известно, что ras играет важную роль в стимуляции митоза (митогенезе), вызванной факторами роста. Например, блокада функции ras микроинъекцией специфических антител прерывает пролиферативный ответ ЭФР, ТцФР и КСФ-1. Нормальные белки ras мигрируют между активированной формой, передающей сигнал, и неактивным, статическим состоянием. В неактивном состоянии белки ras связывают гуанозиндифосфат (ГДФ). Когда клетки простимулированы факторами роста или другими рецепторно-лигандными взаимодействиями, ras активируется при замене ГДФ на ГТФ. Активированный ras поочередно возбуждает действующие регуляторы пролиферации, такие как митогенактивированные протеинкиназы (МАПК) и протеинкиназа С. В нормальных клетках активная, передающая сигнал стадия белка ras скоротечна, поскольку его гуанозинтрифосфатаза (ГТФаза) гидролизует ГТФ в ГДФ, возвращая посредством этого ras в статическое состояние. Такой цикл протеина ras зависит от двух реакций: обмена нуклеотидами - ГДФ на ГТФ-активирующий белок ras, и гидролиза ГТФ, превращающего активный ГДФ-связанный ras в неактивную ГДФ-связанную форму. Обе реакции управляются ферментами. Освобождение связанного ГДФ из неактивного ras катализируется (ускоряется) семейством гуаниносвобождающих факторов (ГОФ). В противоположность гену ras, сигнально-переносящая функция G-белков представляется теперь более отчетливой. Только один протеин G-белок, контролирующий активность аденилциклазы (G-a-S), расценивается как онкопротеин. Мутантный G-a-S обнаружен в клеточных сублиниях опухолей гипофиза, надпочечников и щитовидной железы. Молекулы тирозинкиназ, не связанных с рецепторами, как и гуанозинтрифосфатсвязывающих белков, располагаются во внутренней пластине плазмолеммы и нужны для фосфорилиро-вания внутриклеточных мишеней в ответ на действие наружных стимулов роста. Подобно протоонкогенам, кодирующим рецепторы факторов роста, мутации тирозинкиназ, не связанных с рецепторами, повышающими киназную активность, превращают их в онкогены. Мутантные формы таких тирозинкиназ, которые приобрели трансформирующий потенциал, обычно, обнаруживаются в виде v-oncs ретровирусов животных: v-abi, v-src, v-fyn, v-fes и др. Однако, кроме c-abl, они редко активируются в опухолях человека. Протоонкоген abl обладает тирозин-киназной активностью, которая угнетается противодействием регуляторных доменов. Однако эта активность проявляется при хронической миелоидной лейкемии и некоторых острых лимфобластных лейкемиях, когда ген c-abl подвергается транслокации со своего обычного места в хромосоме 9 на хромосому 22. Здесь он сливается с частью гена bcr (break-point cluster region, зона ложного точкового кластера, т.е. скопления генов и их частей), а гибридный ген (химера) обладает мощной активностью тирозинкиназы. И хотя конкретные субстраты, которые фосфорилирует химера abl-bcr, неизвестны, полагают, что они регулируют пролиферацию клеток. ^ . Все системы и пути сигнальной трансдукции замыкаются в ядре клетки и воздействуют на отвечающие гены, которые организуют продвижение клетки через митотический цикл. Репликация ДНК и деление клетки регулируются семейством генов, продукты которых локализуются в ядре, где они контролируют транскрипцию генов, связанных с ростом. Поэтому неудивительно, что гены, которые влияют на мутации, кодирующие факторы ядерной транскрипции, ассоциируются со злокачественной трансформацией. Известна внутриядерная локализация множества онкобелков, производных онкогенов mуc, myb, jun и fos. Ген туе чаще всего участвует в опухолевом процессе у человека и поэтому целесообразно рассмотреть его функции. Протоонкоген с-тус экспрессируется фактически во всех эукариотных (имеющих ядра) клетках и относится к генам, отвечающим за ранние этапы роста. Он быстро подвергается индукции (включению транскрипции), когда покоящаяся клетка получает сигнал к делению. Вслед за преходящим повышением содержания мРНК гена с-mус экспрессия снижается до базового уровня. Значение с-mус в пролиферации клеток обусловлено еще и тем, что торможение его экспрессии в эксперименте с помощью олигонуклеотидов предотвращает вступление клеток в S-фазу. Молекулярные основы участия с-mус в репликации клеток полностью не ясны, но некоторые общие принципы определены. Вслед за трансляцией белок с-mус быстро переносится в ядро. До или после этого он формирует гетеродимер с другим протеином, названным "max". Затем комплекс с-myc/max связывается со специфическими последовательностями ДНК предположительно поблизости от генов, необходимых для пролиферации клеток. Находясь в этой важной локализации, mуc активирует транскрипцию соседних генов, связанных с пролиферацией. Подлинность генов, способствующих делению и являющихся мишенями активации с помощью туе, еще должна быть установлена, но несколько кандидатов, включая ген c-sis, кодирующий р-цепь ТцФР, уже установлены. В противоположность регулируемой экспрессии гена с-mус в ходе нормальной пролиферации клеток онкогенным версиям свойственна стойкая экспрессия, а в некоторых случаях даже сверхэкспрессия белка rуc. Все это может приводить к непрерывной транскрипции решающих генов-мишеней и к опухолевой трансформации. Нарушение регуляции экспрессии гена с-mус встречается при лимфоме Беркитта (D.Burkitt), В-клеточных опухолях, тогда как усиление N-myc и L-myc - в нейробластомах и мелкоклеточном раке легкого. ^ Механизмы трансформации протоонкогенов в онкогены включают две большие группы процессов: изменения структуры гена, приводящие к синтезу ненормального генного продукта (онкобелка), имеющего функцию, отличающуюся от нормы, а также изменения в регуляции экспрессии гена, приводящие к усиленной и несоответствующей продукции нормального по строению белка, стимулирующего пролиферацию. Точковые мутации. Наилучший пример активации, вызванной точковыми мутациями, представляет собой онкоген ras. Известно несколько мутаций, эффективно снижающих активность ГТФазы белков ras. Мутации гена ras обнаружены во многих новообразованиях человека. Их частота варьирует в разных типах опухолей, однако в ряде случаев очень высока. Например, точковые мутации ras обнаружены в 90 % случаев при аденокарциномах поджелудочной железы, примерно в 50 % - при раке толстой кишки, „эндометрия и щитовидной железы, в 30 % случаев при аденокарциномах легкого и миелоидной лейкемии. Причем мутации этого гена редки или даже отсутствуют в других распространенных формах рака, таких как карцинома шейки матки или молочной железы. Таким образом, отсутствие в ткани мутаций ras не всегда свидетельствует об отсутствии канцерогенеза. При острой миелоидной лейкемии были найдены активирующие точковые мутации и в другом гене - c-fms. Транслокации хромосом. Перераспределение генетического материала при хромосомной транслокации обычно приводит к сверхэкспрессии протоонкогенов, но в некоторых случаях ген может также подвергаться и структурным изменениям. Сверхэкспрессия протоонкогена, вызванная транслокацией, лучше всего иллюстрируется на примере лимфомы Беркитта. При всех вариантах этой опухоли встречается какая-либо одна из трех транслокаций, характерных для этой лимфомы и вовлекающих как часть хромосомы 8q24, в которой содержится ген с-mус, так и хромосомы, несущие гены иммуноглобулинов. В нормальных локусах этих хромосом экспрессия гена mуc строго контролируется и реализуется лишь в определенных стадиях клеточного цикла. При лимфомах Беркитта наиболее частая форма транслокации представлена перемещением сегмента хромосомы 8, содержащего с-mус, на 32-ю полосу плеча q хромосомы 14 (схема). Молекулярные механизмы активации с-mус, связанной с транслокацией, различны, как различны и точки разрыва внутри гена. В некоторых случаях транслокация вызывает стимуляцию гена с-mус с помощью прилежащего иммуноглобулиннесущего гена. В других случаях она приводит к мутации регуляторных последовательностей гена mуc. При всех ситуациях кодирующие последовательности этого гена остаются интактными, и поэтому он полностью экспрессируется. Постоянное обнаружение перемещенного гена с-mус в лимфомах Беркитта свидетельствует о важности его сверхэкспрессии в патогенезе этой опухоли. Это предположение нашло подтверждение благодаря обнаружению в В-клеточных лимфомах в опытах на трансгенных мышах-носителях гена mуе, находившегося под контролем иммуноглобулинового усилителя. Механизм, характерный для гена mуc, встречается и при сверхэкспрессии гена bcl-2. Во всех фолликулярных В-клеточных лимфомах ген bcl-2, находящийся в позиции 18q21, перемещается в позицию 14q32. Филадельфийская хромосома, характерная для хронической миелоидной лейкемии и встречающаяся при острых лимфо-бластных лейкемиях, тоже служит примером генетического повреждения, обусловленного транслокацией. При вышеперечисленных опухолевых процессах в ходе реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 укороченная часть протоонкогена с-abl переносится с хромосомы 9 на зоны кластеров точечных разрывов (bcr, breakpoint cluster region) в хромосоме 22. Гибридный ген c-abl-bcr кодирует химерный (генетически сочетанный) белок, имеющий тирозинкиназную активность. Несмотря на то, что транслокации при хронической миелоидной лейкемии и острых лимфобластных лейкемиях цитогенетически идентичны, они отличаются на молекулярном уровне. В первом случае химерный протеин имеет молекулярную массу 210 кДа (килодальтон), в то время как при более агрессивных острых лейкемиях путем слияния формируется несколько отличающийся белок abl-bcr с массой 180 кДа. У последнего белка активность тирозинкиназы гораздо выше, чем у первого. Последнее время патологоанатомы и цитогенетики открывают все больше и больше вариантов транслокаций. Амплификация генов (увеличение числа, сверхудвоение генов). Активация протоонкогенов, связанная со сверхэкспрессией их продуктов, может быть результатом редупликации и многократной амплификации их последовательностей в ДНК. В результате такой амплификации в опухолевых клетках могут вырабатываться несколько сотен копий протоонкогенов. Амплифицированные гены можно обнаружить с помощью методики гибридизации с соответствующим образцом молекулы ДНК (схема). Кроме того, в некоторых случаях амплифицированные гены претерпевают такие цитогенетические изменения, которые можно обнаружить микроскопически. При этом находят обычно два взаимоисключающих варианта изменений: множественные, мелкие хромосомоподобные структуры, названные сдвоенными мелкими частицами и гомогенно окрашенные районы. Последние возникают при сборке новых хромосом из амплифицированных генов. Поскольку эти районы, содержащие указанные гены, не имеют нормального распределения полос, при бэндинге кариотипа они выглядят в виде однородных зон. Например 30-40 % наблюдений нейробластом и карцином молочной железы сопровождаются амплификацией соответственно N-myc и c-erb B2, что служит показателем плохого прогноза. Точно такая же связь с прогнозом и амплификацией L-myc и N-myc отмечена при мелкоклеточном раке легких. ^ (антионкогены, опухолевые гены-супрессоры). Несмотря на то, что протоонкогены кодируют белки, способствующие пролиферации клеток, продукты генов-супрес-соров ее тормозят. Однако следует иметь в виду, что физиологической функцией этих генов является регуляция пролиферации клеток, а не предупреждение формирования опухоли. Канцеросупрессорные гены были обнаружены при изучении ретинобластомы (злокачественная нейроэпителиома сетчатки глаза), опухоли младенческого или детского периода, возникающей у одного ребенка на каждые 20 тыс. детей. Примерно 60 % ретинобластом носят спорадический (случайный), а около 40 % - наследственный характер. Полагают, что передача осуществляется по аутосомно-доминантному типу. При попытке объяснить, почему фенотипически идентичные опухоли имеют то спорадическую, то наследственную природу, была выдвинута гипотеза двух ударов. Кнудсон (A.G.Knudson) предположил, что в случае наследования от больного родителя передается одно генетическое изменение - "первый удар", которое имеется во всех соматических клетках ребенка. В то же время вторая мутация - "второй удар" - возникает в одной из многих клеток сетчатки, уже претерпевших первую мутацию. В случае спорадического возникновения обе мутации или оба "удара" происходят в единственной клетке сетчатки, потомки которой формируют опухоль. Гипотеза Кнудсона впоследствии обрела более конкретное выражение. Мутации, вызывающие появление ретинобластомы, затрагивают ген Rb, находящийся в позиции 13ql4. В некоторых случаях генетическое изменение настолько велико, что оно имеет характер делении 13ql4. Для возникновения ретинобластомы обе нормальные аллели в локусе гена Rb должны быть инактивированы - "два удара". В случае наследования дети рождаются с одной нормальной и одной дефектной копией Rb. Нормальную копию они теряют в ретинобластах при одной из форм соматической мутации (точковой мутации, межуточной делении 13ql4 или полной утрате нормальной хромосомы 13). В случаях спорадического возникновения в одном из ретинобластов при соматической мутации утрачиваются обе нормальные аллели в Rb. Конечный результат один: та клетка сетчатки, которая утратила обе нормальные копии гена Rb, дает начало ретинобластоме. У больных с наследственной передачей опухоли существует риск возникновения остеосаркомы, а также некоторых опухолей мягких тканей. Инактивация локуса Rb отмечена и при других новообразованиях: аденокарциноме молочной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря. Таким образом, утрата генов Rb имеет широкое этиологическое значение в развитии опухолей. Ребенок - носитель наследованной аллели мутантного гена Rb во всех соматических клетках является совершенно нормальным и не подвержен риску канцерогенеза. Поскольку он гетерозиготен по отношению к локусу Rb, гетерозиготность для гена Rb не сопровождается повреждением клетки (гетерозигота - особь с различными аллелями в каком-либо определенном ло-кусе, а гомозигота - с одинаковыми аллелями в соответствующем локусе гомологичных хромосом). Малигнизация начинается тогда, когда клетка становится гомозиготной для мутантных аллелей или когда теряет гетерозиготность для нормального гена Rb. Ген Rb вызывает канцерогенез тогда, когда утрачены обе нормальные копии, поэтому его называют "раковый ген", т.е. не проявляющийся в гетерозиготе. Сходным образом действует при канцерогенезе и ряд других генов. Так, один ген короткого плеча хромосомы 11 или более участвует в формировании нефробластомы Вильмса (M.Wilms), рабдомиосаркомы и гепатокарциномы. Среди более часто встречающихся опухолей утрата гетерозиготности в определенных локусах хромосом 13, 3, 5, 17 и 18 найдена в карциномах молочной железы (13), легкого (3) и кишки (5, 17, 18). Стойкая и неслучайная утрата гетерозиготности свидетельствует об определенной локализации некоторых канцеросупрессорных генов: р53, АРС и NF-1, DCC, WT-1. Ген р53 картирован в позиции 17р13.1 и является единственной, наиболее частой мишенью для генетических повреждений при канцерогенезе у человека. Его гомозиготная утрата обнаружена в 70 % случаев рака толстой кишки, в 50 % карцином легкого и молочной железы. Мутации гена р53 не ограничиваются только эпителиальными опухолями и обнаружены также при лейкемиях, лимфомах, саркомах и нейрогенных опухолях. Несмотря на то что в большинстве случаев мутации р53 в соматических клетках являются приобретенными, описаны и наследственные формы его повреждения. Как и для гена Rb, наследование мутантного аллеля р53 при синдроме Ли-Фраумени (G.Li-Fraumeni) является предрасполагающим фактором к канцерогенезу. Однако в отличие от лиц, наследующих ген Rb, больные с синдромом Ли-Фраумени имеют высокую степень риска развития разнообразных злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга. Гены АРС и NF-1 сходны с геном Rb, тоже участвуют в патогенезе наследственных неоплазий, однако механизм их действия иной (АРС - аденоматозный полипоз кишки, NF - нейрофиброматоз). Обнаружено, что мутации в локусах АРС и NF-1 в клетках зародышевых линий связаны с возникновением вначале доброкачественных опухолей, а затем карцином. Наследуемая утрата одного аллеля гена АРС приводит к развитию множественных полипов кишки во второй-третьей декадах жизни (семейный полипоз и синдром Гарднера, E.J.Gardner). Часть полипов позднее малигнизируется. Помимо упомянутых случаев малигнизации полипов (семейный полипоз толстой кишки), мутации гена АРС найдены при обычных (ненаследственных) аденомах и карциномах этого органа. Причем только в 30 % наблюдений отмечена гомозиготная утрата гена АРС. Поэтому инактивация аллелей, возможно, и не нужна для развития опухолей. Следует также добавить, что утрата гена АРС встречается и при некоторых карциномах желудка и поджелудочной железы. Ген NF-1 отличается сходным механизмом действия. Лица, наследующие его мутантный аллель, имеют множественные доброкачественные нейрофибромы, часть которых может прогрессировать до нейрофибросарком. Ген DCC (deleted in colon carcinoma, т.е. ген, подвергающийся делеции при раке кишки) - это обозначение относится к гену, картированному в позиции 18q21. Подобно другим кан-церосупрессорным генам этот ген был идентифицирован благодаря частой утрате гетерозиготности при раке кишечника. Недавно его делеции (утраты последовательностей нуклеотидов ДНК) были обнаружены также при карциномах желудка. Ген WT-1. Функция этого опухолевого гена-супрессора, расположенного в позиции 11р13, предрасполагает к развитию нефробластомы Вильмса. Как и ретинобластома, эта опухоль встречается и в наследственной, и в спорадической формах. Однако в отличие от ретинобластомы, кроме утраты WT-1, бывают делеции и других канцеросупрессорных генов, расположенных на участках хромосом 11р15 и 16ql3. Завершая раздел об опухолевых генах-супрессорах, нужно перечислить их важнейшие биохимические функции. Полагают, что эти гены кодируют различные продукты, способные тормозить пролиферацию. Ген DCC кодирует трансмембранный белок, напоминающий молекулы клеточной адгезии, участвующие в межклеточных или клеточно-матриксных взаимодействиях. Поэтому, весьма вероятно, что продукт этого гена участвует в передаче негативных сигналов для контактного торможения (по R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins, 1998). Другой возможной точкой приложения продуктов генов-супрессоров, в частности NF-1, является ослабление регуляции сигналов-дериватов факторов роста. Третье приложение предположительно связано с молекулами, регулирующими транскрипцию. В итоге все позитивные или негативные сигналы достигают ядра клетки, от которого и зависит деление клетки. Поэтому именно в ядре расположены продукты некоторых генов-супрессоров (Rb, WT-1, Р53). Недавно выдвинута гипотеза о регуляции клеточного цикла белком гена Rb (pRb). В основе этого механизма лежит способность онкобелков, например, продукта гена вируса папилломы SV40, связываться с нефосфорилированной формой pRb и нейтрализовывать ее действие, что тормозит переход клетки из фазы Go или gi в митоз (схема). Известно, что р53, как и Rb, является ядерным фосфопротеидом, регулирующим репликацию ДНК, пролиферацию и гибель клетки. Полагают, что именно он может препятствовать распространению в ткани генетически поврежденных клеток. В норме биологический полупериод существования этого гена в клеточном цикле исчисляется минутами, а доказательства его участия в делении клетки отсутствуют. Но как только клетка подвергается воздействию мутагенных агентов (химикаты, облучение), р53 стабилизируется через свои посттрансляционные модификации и накапливается в ядре. Накопленный нормальный или дикий р53 связывается с ДНК и вызывает задержку клеточного цикла в фазе G,. Эта задержка необходима, так как способствует репарации ДНК в зонах генетических повреждений. Помимо этого, р53, минуя этот путь, может включать в мутантных клетках механизм апоптоза. Поэтому этот ген называют "молекулярным полицейским" или "стражником генома". При его утрате, которая встречается при многих опухолях, репликации поврежденной ДНК и мутации становятся в геноме фиксированными. Несмотря на то что какая-либо единственная мутация еще не трансформирует клетку, утрата р53 предрасполагает клетку к нескольким мутациям и в конце концов к малигнизации. Открыта еще одна функция р53 не как гена-супрессора, а как онкогена. Дело в том, что некоторые его мутантные формы, подобно другим онкогенам, трансформируют клетки in vitro. Оказалось, что эти мутантные формы не только теряют свою нормальную функцию, но и способны к связыванию и инактивации нормального протеина р53. При этом клетка с одним мутантным и одним нормальным аллелями ведет себя так, словно функция р53 отсутствует вообще. Мутации такого типа называются доминантно-негативными, поскольку мутантная аллель подавляет нормальную. Сходным образом может проявлять себя и ген АРС. ^ Совсем недавно понимание молекулярных механизмов канцерогенеза основывалось главным образом на функции онкогенов и опухолевых генов-суп-рессоров. Несмотря на радикальные отличия их функций, представители обоих этих классов так или иначе регулируют пролиферацию клеток. И лишь недавно выяснилось, что гены, предотвращающие или вызывающие программированную гибель клеток, тоже являются важными изменчивыми субстанциями для канцерогенеза. Все это выяснилось вскоре после открытия гена bс1-2. Его изучение началось с установления того факта, что около 85 % фолликулярных В-клеточных лимфом (см. главу 13) сопровождаются характерными транслокациями: t (14; 18) и (q32; q21). Локус 14q32 - место обнаружения генов, ответственных за синтез иммуноглобулинов тяжелых цепей, - также вовлекается в опухолевый процесс при лимфоме Беркитта. Близкое соседство этого активного локуса с геном bс1-2, локализованным на 18q21, вызывает сверхэкспрессию белка bс1-2. С помощью пока неясного механизма ген bс1-2 предотвращает программированную. гибель клеток. Предположительно сверхэкспрессия bс1-2 допускает и другие мутации, после чего появляются протоонкогены и канцеросупрессорные гены. Например, у трансгенных мышей с геном bс1-2, пересаженным от человека и подвергшемся сверхэкспрессии, первоначально развивается поликлональная В-клеточная пролиферация, которая после долгого латентного периода переходит в агрессивную моноклональную злокачественную лимфому. У гена bс1-2 необычна не только функция, но и локализация: внутренняя мембрана митохондрий, оболочка ядра, цистерны эндоплазматической сети. Его действие изучено недостаточно. Полагают, что во многих случаях апоптоз происходит в результате летальных повреждений, вызванных реактивной разновидностью кислорода, а bс1-2 тормозит апоптоз с помощью регуляции антиоксидантной системы (тормозящей окисление). Поскольку bс1-2 может предотвращать апоптоз, возникает вопрос, имеются ли гены с противоположным действием, т.е. вызывающие программированную гибель клеток? Хотя с-mус традиционно рассматривался как транскрипционный активатор, способствующий пролиферации, недавно стало известно, что если клетки со сверхактивным с-mус не имеют в своем микроокружении достаточного количества факторов роста, они претерпевают апоптоз. Но если в таких клетках bс1-2 находится в состоянии сверхэкспрессии, апоптоз не наступает. Таким образом, пока оба гена bс1-2 и с-mус действуют содружественно, активация последнего, например, при транслокации, является летальной. ^ Представление о том, что злокачественные опухоли возникают в результате ряда событий (стадийных изменений) в ткани, основано на эпидемиологических, экспериментальных и молеку-лярно-биологических исследованиях. Выделяют две основные стадии канцерогенеза: инициации (начальной опухолевой трансформации генома клеток) и промоции (реализации опухолевого фенотипа). Учение об онко генах и генах-супрессорах заложило прочную основу под концепцию многоступенчатого канцерогенеза. Опыты с трансфекцией ДНК показали, что какой-либо единственный онкоген (myc, ras и др.) не способен in vitro полностью трансформировать клетку, однако, действуя содружественно, они могут это сделать. Такая кооперация необходима, поскольку функции каждого онкогена специализированы, и они формируют только часть нового гено- и фенотипа, необходимую для полной трансформации. Например, онкоген ras стимулирует выработку факторов роста клетками и приспосабливает последних к росту без прикрепления к нормальному субстрату (при так называемой независимости от прикрепления). В то же время онкоген mуc приводит клетки в состояние, чувствительное к факторам роста, а также иммортализует их, т.е. делает бессмертными. При каждой злокачественной опухоли происходят множественные генетические изменения, включающие в себя активацию нескольких онкогенов и утрату двух или более канцеросу-прессорных генов. Каждое из этих изменений является по существу решающей ступенью в прогрессии от нормальной клетки к злокачественной опухоли. В качестве примера нередко приводят модель эволюции гено- и фенотипических изменений при колоректальном канцерогенезе (схема). Первой ступенью является инактивация опухолевого гена-супрессора АРС, происходящая вследствие его утраты или мутации на хромосоме 5q. Все это сопровождается гиперплазией нормального кишечного эпителия. Далее вслед за прекращением метилирования ДНК происходит формирование ранней аденомы. Затем мутация гена ras на хромосоме 12р приводит к развитой аденоме, а утрата гена DCC на хромосоме 18q - к поздней аденоме с разными степенями дисплазии эпителия. Наконец, утрата гена р53 на хромосоме 17р завершается возникновением карциномы толстой кишки. Возникает вопрос, появляются ли указанные множественные мутации в малигнизированных клетках независимо друг от друга или в результате генетического повреждения одного или нескольких контрольных генов? Хотя исчерпывающий ответ на этот вопрос еще предстоит получить, следует упомянуть о наличии гена, картированного в позиции 2р15-1б. Он регулирует или влияет на мутации сотен, а, возможно, и тысяч других локусов. Поскольку этот ген был открыт при изучении наследственного рака толстой кишки, не связанного с полипозом, он был назван FCC (familial colon carcinoma gene). Примерно 13 % случаев спорадического рака толстой кишки сопровождаются мутациями этого гена. Его продукт участвует в репарации ДНК. Когда осуществляется копирование нити ДНК, белок гена FCC действует как "контролер составления". Если случается ошибка, нарушающая спаривание оснований (например, G с Т вместо нормального спаривания А с Т), то ген FCC направляет механизм репарации ДНК на соответствующее исправление. Без такого контролера составления ошибки накапливаются в нескольких генах, в том числе и в тех, которые регулируют пролиферацию клеток. ^ Генетические изменения, активирующие онкогены или инактивирующие гены-супрессоры, могут быть почти неуловимыми, как точковыетации, или достаточно объемными, чтобы определить их в кари-отипе. В некоторых новообразованиях нарушения кариотипа носят неслучайный характер и встречаются часто. Вполне специфичные для каждого вида опухоли нарушения (аберрации) идентифицированы в клетках большинства вариантов лейкемий и лимфом, а также во все увеличивающемся количестве опухолей из некроветворной ткани. Обычными типами неслучайных структурных аберраций в опухолевых клетках признаны: уравновешенные транслокации, делеции, цитогенетические проявления амплификации генов. Кроме того, может быть увеличена или целиком утрачена вся хромосома. Изучение изменений хромосом, происходящих в опухолевых клетках, имеет важное значение. Во-первых, молекулярное кло-нирование генов, расположенных по соседству от мест разрыва или делеции той или иной хромосомы, оказалось крайне важным при идентификации онкогенов (bcl-2, c-abi и др.) и генов-супрессоров (АРС, Rb и др.). Во-вторых, определенные нарушения кариотипа настолько специфичны, что имеют диагностическую, а в ряде случаев и прогностическую ценность. При диагностике новообразований часто пользуются результатами исследований аберраций хромосом. Уравновешенные транслокации часто встречаются в онкологической практике, особенно в опухолях из кроветворных тканей. Наиболее известна филадельфийская хромосома (Ph1), образующаяся при хронической миелоидной лейкемии в результате реципрокной (обоюдной) и уравновешенной транслокации между хромосомами 22 и, как правило, 9. Вследствие этого хромосома 22 выглядит несколько укороченной. Эти изменения обнаруживаются более чем у 95 % больных миелоидной лейкемией и считаются надежным маркером заболевания. У более чем 90 % больных с лимфомой Беркитта в опухолевых клетках встречается транслокация между хромосомами 8 и 14. При фолликулярной В-клеточной лимфоме часто обнаруживается реципрокная транслокация между хромосомами 14 и 18. Делеции являются вторым наиболее частым структурным изменением кариотипа в опухолях человека. По сравнению с транслокациями они распространены в опухолях, развивающихся из некроветворных тканей. Как уже подчеркивалось, делеции хромосомы 13q в полосе 14 бывают при ретинобластоме. Делеции 17р, 5q и 18q, обнаруживаемые при колоректальных карциномах, инактивируют три опухолевых гена-супрессора. Делеция Зр чрезвычайно распространена в мелкоклеточных карциномах легкого и почечно-клеточном раке. Еще одним примером служат делеции 1р в полосах 11-12, обнаруживаемых при злокачественных меланомах, аденокарциноме молочной железы и мезотелиоме плевры. Амплификации генов. Известны два проявления такой амплификации: сдвоенные мелкие частицы (dms) и гомогенно окрашенные районы (HSRs) на одной хромосоме. Наиболее характерными примерами таких изменений являются нейроблас-томы и карциномы молочной железы, при которых амплификации подвергаются соответственно гены N-myc и c-erb B2. Укорочение теломер, т.е. концевых отделов плеча хромосомы. Нормальные клетки способны к делению всего несколько десятков раз. Затем они погибают. Полагают, что при каждом делении происходит некоторое укорочение важных отделов хромосом, а затем их восстановление с помощью фермента те-ломеразы. Фермент вырабатывается под контролем гена хЕСТ2, функции которого ограничены пределами определенного количества митозов. У малигнизированных клеток активированный ген хЕСТ2 способен постоянно вырабатывать теломеразу. Тогда укорочение теломер и гибель беспрерывно размножающихся клеток не происходят. Так (согласно гипотезе об укорочении теломер), обеспечивается бессмертие малигнизированных клеток in vivo. Изменения плоидности ДНК. Речь идет о суммарной количественной оценке содержания ДНК путем сравнения с таковым при нормальном диплоидном наборе из 46 хромосом. Обычно сравнивают ядра опухолевых клеток и нормальных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль с помощью проточной цитометрии. Более 70 % злокачественных новообразований имеют ненормальное содержание ДНК. Это означает, что они анэуплоидны. Состояние анэуплоидии опухолевых клеток может быть следствием недостаточной способности хромосом или хроматид (копий хромосом, образующихся при репликации) к разъединению в анафазе клеточного деления. Оно может быть также обусловлено задержкой передвижения хромосом в анафазу. В любом случае деление произойдет, но одна из дочерних клеток будет иметь лишнюю копию хромосом (трисомию), другая - недостающую копию (моносомию). В малигнизированных клетках бывает и большее количество копий (полиплоидия). Нормальный диплоидный набор обозначают символом 2с. Показано, что если опухолевая популяция имеет признаки анэуплоидии, а средний статистический индекс содержания ДНК в ней свидетельствует о полиплоидии и превышает уровень 5с, то это является плохим прогнозом. Лекция №12 Опухоли нервной системы. Мезенхимальн. опухоли ^ - познакомить студентов с морфологической классификацией опухолей и основными опухолями человеческого организма Вопросы, рассматриваемые на лекции: 1. Морфологическая характеристика опухолей. 2. Основные мезенхимальные опухоли. 3. Опухоли меланинобразующей и нервной ткани. В настоящее время всеобъемлющей классификации опухолей не существует, так как имеется ряд спорных нерешенных проблем, таких, как гистогенез опухолей, происхождение ряда нормальных клеток, тканевых структур, которые могут быть источником опухоли. До сих пор спорно, например, происхождение некоторых элементов кроветворной системы, ряда структур, обладающих способностью продуцировать биологически активные вещества (APUD-система, гломусные клетки, перициты сосудов, пигментные клетки, интерстициальные клетки поперечно исчерченных мышц, мозгового вещества почек и др.). Изданная ВОЗ в 1959 г. Всеобщая номенклатура опухолей человека имела ориентировочный характер. В основу ее были положены гистогенетический и локализационный принципы с учетом клинического течения заболевания. В дальнейшем в качестве приложения к МКБ-9 была создана расширенная номенклатура опухолей, которая легла в основу классификаций опухолей ВОЗ. Международная классификация опухолей позволяет сравнивать материалы, полученные в различных странах; она удовлетворяет запросы клинико-анатомического анализа опухолей и дифференциальной диагностики. Клиницисты в рамках классификаций ВОЗ используют дополнительную классификацию по системе TNM (Т-опухоль, N-ме-тастазы в лимфатические узлы, М-гематогенные метастазы). Эта классификация дает четкое представление о местном распространении опухоли, а также о фазе опухолевого процесса, что имеет большое значение для прогноза и лечебных назначений. ^ На основании гистогенетического принципа с учетом морфологического строения, локализации, особенностей структуры в отдельных органах, доброкачественности и злокачественности выделено 7 групп опухолей. 1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органо-неспецифические). 2. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические). 3. Мезенхимальные опухоли. 4. Опухоли меланинобразующей ткани. 5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга. 6. Опухоли системы крови. 7. Тератомы. Следует отметить, что деление эпителиальных опухолей на органонеспецифические и органоспецифические не оправдано, так как для большинства опухолей найдены тканевые органоспецифические маркеры, что имеет решающее значение в морфологической диагностике опухолей. В последующем изложении мы рассмотрим наиболее часто встречающиеся группы. ^ Из мезенхимы развиваются соединительная ткань, сосуды, мышцы, кости, хрящ, серозные оболочки, кроветворная система. Все эти ткани, являясь источником опухолей, могут быть доброкачественными и злокачественными ^ Фиброма - опухоль соединительной ткани, построена из клеток типа фибробластов, фиброцитов и пучков коллагеновых волокон. Выделяют два вида фибром: плотную с преобладанием пучков коллагеновых волокон и мягкую, построенную из большого количества клеток и рыхлой соединительной ткани. Десмоид - особая разновидность фибромы, характеризующаяся инфильтрирующим ростом. После удаления рецвдивирует. Встречается преимущественно у женщин.
^ построена из клеток типа фибробластов, гистиоцитов, макрофагов, фиброцитов. Характерны крупные многоядерные клетки, содержащие гемосидерин и липиды (клетки Тутона). Встречается чаще всего на коже конечностей. Липома построена из липоцитов жировой клетчатки, бывает одиночной или множественной. Иногда растет, инфильтрируя мышцы (внутримышечная, или инфильтрирующая, липома). Гибернома развивается из клеток бурого жира, обычно одиночная. Чаще всего локализуется в межлопаточной области спины. Лейомиома возникает из гладких мышц, пучки мышечных волокон хаотично переплетаются. Для отличия от фибромы ткань окрашивают по методу ван Гизона. Если строма развита сильно, то говорят о фибромиоме.
Рабдомиома - развивается из клеток поперечнополосатых мышц, напоминающих эмбриональные мышечные волокна. Зернисто-клеточная опухоль (опухоль Абрикосова) нейрогенного происхождения, развивается из клеток шванновской оболочки нервов. Наиболее часто локализуется в языке.
Гемангиома - собирательное понятие. Различают: 1) капиллярную гемангиому, построенную из ветвящихся сосудов капиллярного типа, чаще локализующуюся в коже; 2) венозную гемангиому, построенную из сосудов, образующих полости, напоминающие вены; 3) кавернозную гемангиому, состоящую из крупных тонкостенных сосудистых полостей, заполненных кровью (встречается в печени, коже); 4) доброкачественную гемангиоперицитому, построенную из хаотично переплетающихся капилляров, окруженных муфтами из пролиферирующих перицитов. Гломусная оухоль (гломус-ангиома) построена из сосудов, окруженных гломусными клетками, богата нерв ными волокнами.
Лимфангиома построена из лимфатических сосудов различной формы и размеров, заполненных лимфой.
^ развивается из синовиоцитов сухожильных влагалищ и сухожилий. Строит альвеолярные структуры. Часто образует гигантские клетки. Иногда в опухоли встречаются ксантомные клетки. ^ возникает из мезотелия, напоминает фиброму. Доброкачественные опухоли костей: 1) остеома, построенная из костных балочек, разделенных волокнистой тканью (различают губчатую и компактную остеомы); 2) доброкачественная остео-бластома, состоящая из мелких остеоидных, частично обызвест-вленных костных балочек, разделенных волокнистой тканью с остеокластами; 3) хондрома, построенная из беспорядочно расположенных клеток гиалинового хряща (если опухоль локализуется в периферических отделах кости, то ее называют экхондромой, если в центральных - энхондромой); 4) доброкачественная хонд-робластома, отличающаяся от хондромы лишь тем, что в ней обнаруживают хондробласты; 5) гигантоклеточная опухоль, построенная из гигантских клеток и фиброзной ткани, в ней встречаются и ксантомные клетки. Гистогенез этой опухоли неясен, она дает рецидивы, иногда метастазирует гематогенным путем. Хондрома построена из гиалинового хряща с хаотично расположенными хондроцитами, среди которых имеются многоядерные . Встречаются в костях, возможны ослизнение и оссификация опухоли.
|
||||||||||||||||||||||||||||
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям