Клеточная альтерация и адаптация. Морфология повреждения паренхиматозные дистрофии цель лекции дать характеристику повреждению, раскрыть причины его возникнов
|
|
Скачать 7.1 Mb.
|
|
Лекция№9 Иммунопатологичес процессы. ^ - раскрыть причины, механизм возникновения и морфологическую сущность реакции гиперчувствительности, аутоиммунных процессов и иммунодефицитных синдромов, дать их патоморфологическую характеристику Вопросы, рассматриваемые на лекции: 1. Типы реакций гиперчувствительности. 2. Системная и местная анафилаксия. 3. Цитотоксические реакции. 4. Иммунокомплексные реакции. 5. Иммуноклеточные реакции. 6. Аутоиммунизация. 7. Аутоиммунные болезни, механизмы их развития. 8. Характеристика аутоиммунных болезней. 9. Синдром иммуного дефицита. Реакции гиперчувствительности могут быть классифицированы на основе иммунологических механизмов, их вызывающих. При I типе реакций гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается высвобождением вазоактивных и спазмогенных веществ, которые действуют на сосуды и гладкие мышцы, нарушая таким образом их функции. При II типе реакций гиперчувствительности гуморальные антитела непосредственно участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительности (иммунокомплексных болезнях) гуморальные антитела связывают антигены и активируют комплемент. Фракции комплемента затем привлекают нейтрофилы, которые вызывают повреждение ткани. При IV типе реакций гиперчувствительности возникает повреждение ткани, причиной которого является патогенный эффект сенсибилизированных лимфоцитов. Реакции гиперчувствителыюсти I типа - анафилактические реакции. Тип I гиперчувствительности бывает местным и системным. Системная реакция развивается обычно в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина уже сенсибилизирован. При этом часто через минуты развивается шоковое состояние, которое может стать причиной смерти. Местные реакции зависят от места, в которое попадет антиген, и носят характер локализованного отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктивы (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия). Известно, что реакции гиперчувствительности I типа проходят в развитии две фазы. Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также в зависимости от локализации спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появляются через 5-30 мин после экспозиции аллергена. Во многих случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2-8 ч, без дополнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной инфильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпителиальных клеток слизистых оболочек. Тучные клетки и базофилы играют главную роль (схема) в развитии гиперчувствительности I типа; они активируются посредством перекрестно-реагирующих высокоаффинных рецепторов к IgE. Кроме того, тучные клетки активируют компоненты комплемента С5а и Сза (анафилатоксины), а также цитокины макрофагов (интерлейкин-8), некоторые лекарства (кодеин и морфин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет). У человека I тип гиперчувствительности вызывают IgE. Аллерген стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют тучные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствительными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антителами, повторно встречаются со специфическим антигеном, развивается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных медиаторов, ответственных за клинические проявления гиперчувствительности I типа (схемы). Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь событий, которые приводят к развитию поздней фазы ответа. Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь событий, которые приводят к развитию поздней фазы ответа. Первичные медиаторы содержатся в гранулах тучных клеток и делятся на четыре категории. 1. ^ включают гистамин и аденозин. Гиста-мин вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, усиление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носовых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов. 2. ^ включают эозинофильный хемо-таксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор. 3. Ферменты - содержатся в матриксе гранул и включают протеазы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Ферменты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (Сза), воздействуя на их предшественников. 4. Протеогликан гепарин. Вторичные медиаторы включают два класса соединений: липидные медиаторы и цитокины. 1. ^ образуются благодаря последовательным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и приводящим к активации фосфолипазы Ад, которая воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахвдоновой кислоты. Из арахвдоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины. Лейкотриены играют исключительно важную роль в патогенезе гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и 04 - самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистамина при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен 84 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Простагландин D; образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - вторичный медиатор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расширение кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспалении, вызывая их агрегацию и дегрануляцию. 2. Цитокины играют важную роль в патогенезе I типа реакций гиперчувствительности из-за их способности рекрутировать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что тучные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО), ингерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Г, М-КСФ). В экспериментальных моделях показано, что ФНО является важным медиатором IgE-зависимых кожных реакций. ФНО считают сильным провоспалительным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накапливающиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I типа, являются дополнительным источником цитокинов и гистаминвысвобождающих факторов, которые вызывают дальнейшую дегрануляцию тучных клеток. Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНОд, включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнительное количество лейкоцитов - базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Их набор медиаторов столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспалительный ответ без дополнительного поступления антигена. Регуляция гиперчувствительности I типа цитокинами. Во-первых, особую роль в развитии гиперчувствительности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необходим для превращений IgE-продуцирующих В-клеток. Склонность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции отчасти связана с их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокины, образованные Т-хелперами-1 (Th-1), например интерферон-гамма (ИНФу), снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью I типа гиперчувствительности является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференцировка которых зависят от некоторых цитокинов, включая ИЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы. ^ Системная анафилаксия возникает после введения гетерологичных белков, например антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и лекарств. Тяжесть заболевания зависит от уровня сенсибилизации. Шоковая доза антигена, однако, может быть исключительно мала. Например, для кожного тестирования различных форм аллергии достаточны крошечные количества антигена. Через минуты после экспозиции появляются зуд, крапивница и кожная эритема, затем через короткое время развивается спазм респираторных бронхиол и появляется респираторный дистресс. Рвота, спазмы в животе, понос и обструкция гортани могут закончиться шоком и смертью больного. На вскрытии в одних случаях обнаруживаются отек и кровоизлияние в легких, в других - острая эмфизема легких с расширением правого желудочка сердца. Местную анафилаксию называют атонической аллергией. Около 10 % населения страдает от местной анафилаксии, возникающей в ответ на попадание в организм аллергенов: пыльцы растений, перхоти животных, домашней пыли и т.п. К заболеваниям, в основе которых лежит местная анафилаксия, относят крапивницу, ангионевротический отек, аллергический ринит (сенную лихорадку) и некоторые формы астмы. Существует семейная предрасположенность к этому типу аллергии. ^ При II типе гиперчувствительности в организме появляются антитела, направленные против антигенов на поверхности клеток или других компонентов тканей. Антигенные детерминанты могут быть связаны с клеточной мембраной или представляют собой экзогенный антиген, адсорбированный на поверхности клетки. В любом случае реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител с нормальными или поврежденными антигенами на поверхности клетки. Описаны три антителозависимых развития реакции этого типа (схема).     Комплементзависимые реакции. Существует два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать гиперчувствительность II типа: прямой лизис и опсонизация. В первом случае антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента и приводя в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны, "продырявливая" липидный слой. Во втором случае клетки сенсибилизированы к фагоцитозу посредством фиксации антитела или Сз-фрагмента комплемента к поверхности клетки (опсонизация). При этом варианте гиперчувствительности II типа чаще всего бывают затронуты клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), но антитела могут быть направлены также против внеклеточных структур, например против гломерулярной базальной мембраны. Клинически такие реакции возникают в следующих случаях: 1) при переливании крови клетки несовместимого донора реагируют с антителами хозяина; 2) при эритробластозе плода имеются антигенные различия между матерью и плодом, а антитела (IgG) матери, проникая сквозь плаценту, вызывают разрушение эритроцитов плода; 3) при аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении происходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются; 4) при некоторых реакциях на лекарства появляющиеся антитела реагируют с препаратами, образуя комплексы с эритроцитарным антигеном. Антителозависимая связанная с клетками цитотоксичность не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые низкими концентрациями IgG-антител, уничтожаются несенсибилизированными клетками, которые обладают Fc-рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени рецепторами для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и естественные киллеры (NK). Хотя в большинстве случаев в этом типе реакции участвуют антитела IgG, иногда, например, при связанной с эозинофилами цитотоксичности против паразитов задействованы IgE-антитела. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения трансплантата.Антителоопосредованная клеточная дисфункция. В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления.Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая таким образом мышечную слабость. Наоборот, при антителоопосредованной стимуляции функций клетки развивается базедова болезнь. При этом заболевании антитела против рецепторов тироид-стимулирующего гормона на эпителиальных клетках щитовидной железы стимулируют клетки, что приводит к гипертиреозу. Этот же механизм лежит в основе реакций инактивации и нейтрализации. ^ Развитие III типа реакций гиперчувствительности вызывает комплексы антиген-антитело (схема), которые повреждают ткань в связи с их способностью активировать различные медиаторы сыворотки крови, главным образом систему комплемента. Токсическая реакция возникает тогда, когда антиген связывается с антителом или в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы), или вне сосудов, где антиген может осаждаться (иммунные комплексы in situ). Отдельные формы гломерулонефрита, при которых иммунные комплексы образуются in situ, начинаются с имплантации антигена в гломерулярную базальную мембрану. Комплексы, образованные в кровотоке, вызывают повреждение тогда, когда они попадают в стенки кровеносных сосудов или оседают в фильтрующих структурах, таких как гломерулярный фильтр. Образование комплексов антиген-антитело еще не означает болезнь, так как они встречаются при многих иммунных процессах и могут представлять собой нормальный механизм элиминации антигена. Схема  Схема патогенеза имунно-комплексного повреждения ткани. Морфологические последствия изображены как боксированные области.  Известны два типа иммунокомплексных повреждений: при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и при образовании антител против собственных антигенов (эндогенные). Заболевания, развитие которых обусловлено иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в крови и оседают во многих органах, или местными, когда иммунные комплексы локализованы в отдельных органах, таких как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (местная реакция Артюса).^ Системная иммунокомплексная болезнь. Одной из ее разновидностей является острая сывороточная болезнь, которая часто возникает в результате многократного введения больших количеств чужеродной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации. Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается из трех фаз: 1) образование в крови комплексов антиген- антитело; 2) осаждение иммунных комплексов в различных тканях; 3) воспалительная реакция в разных частях тела. Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и его взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, приводящего к образованию антител. Приблизительно через 5 дней после введения сыворотки образуются антитела против ее компонентов, которые, еще находясь в кровотоке, образуют комплексы антиген-антитело. Во вторую фазу эти комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: размеры иммунных комплексов и состояние мононуклеарной фагоцитарной системы. Очень крупные комплексы образуются при значительном избытке антител, быстро удаляются из кровотока клетками мононуклеарной фагоцитарной системы и относительно безвредны. Наиболее патогенны мелкие и средних размеров комплексы, которые образуются при незначительном избытке антител, дольше циркулируют и не так жадно захватываются фагоцитирующими клетками. В связи с тем, что мононуклеарная фагоцитарная система в норме деградирует циркулирующие иммунные комплексы, ее перегрузка или существенная дисфункция увеличивает возможность персистенции иммунных комплексов в кровотоке и их осаждение в тканях. Кроме того, некоторые факторы, такие как заряд иммунных комплексов (анионный против катионного), валентность антигена, авидность антитела, аффинность антигена к компонентам различных тканей, трехмерная структура комплексов (решетка) и гемодинамические факторы, влияют на осаждение иммунных комплексов в тканях. Чаще всего иммунные комплексы оседают в почечных клубочках, а также в суставах, коже, сердце, серозных оболочках и мелких кровеносных сосудах. Для того, чтобы комплексы покинули систему кровообращения и осели в тканях, должна увеличиться проницаемость сосудистого русла. Во-первых, IgE-антитела, образовавшиеся вскоре после поступления в кровь антигена, связываются с циркулирующими базофилами, и происходит выброс гистамина и ФАТ. Эти медиаторы раздвигают эндотелиальные клетки, и иммунные комплексы проходят сквозь стенку сосудов. Как только иммунные комплексы оседают в тканях, они вызывают острую воспалительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы комплемента с образованием его биологически активных компонентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выброс Сз-опсонина, способствующего фагоцитозу; образование хемотаксических факторов, вызывающих миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов (С5, С5ьб7); выброс анафилотоксинов (Сза и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц; образование мембраноатакующего комплекса (С5_9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз. Фагоцитоз комплексов антиген-антитело лейкоцитами приводит к выбросу или образованию различных дополнительных провоспалительных веществ, включая простагландины, сосудорасширяющие белки и хемотаксические вещества, например некоторые лизосомальные ферменты, в том числе протеазы, способные растворять базальную мембрану, коллаген, эластин и хрящ. Повреждение тканей опосредуется также свободными радикалами кислорода, продуцируемыми активированными нейтрофилами. Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспалительного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонефрит, артрит и т.п. Все эти повреждения возникают при участии комплемент связанных антител (IgG и IgM). Однако в связи с тем, что IgA может активировать комплемент по альтернативному пути, IgA-содержащие комплексы также могут вызывать тканевые повреждения. Важная роль комплемента в патогенезе тканевых повреждений подтверждается наблюдением, что истощение комплемента в сыворотке крови (в эксперименте) обычно уменьшает выраженность рождений. В морфологической картине иммунокомплексного повреждении доминирует острый некротизирующий васкулит с образованием фибриноида и экссудацией нейтрофилов. Например, пораженные клубочки почки всегда гиперклеточные из-за набухания и пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток, инфильтрации нейтрофилами и моноцитами. При иммунофлюорентной микроскопии иммунные комплексы видны в виде гранулярных депозитов иммуноглобулина и комплемента, а под электронным микроскопом - в виде электронно-плотных депозитов вдоль гломерулярной базальной мембраны. Если заболевание возникает после разовой массивной экспозиции антигена, например при остром постстрептококковом гломерулонефрите и сывороточной болезни, все повреждения имеют тенденцию к разрешению благодаря катаболизму иммунных комплексов. Для развития хронической иммунокомплексной болезни необходима постоянная антигенемия, так как иммунные комплексы прежде всего оседают в сосудистом русле. Это наблюдается при некоторых заболеваниях, таких как системная красная волчанка, которая связана с персистенцией аутоантигенов. Часто, однако, не смотря на наличие характерных морфологических изменений других признаков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, антиген остается неизвестным, например при рсвматоидном артрите, узелковом периартериите, мембранозном гломерулонефрите и некоторых васкулитах. Местная иммунокомплексная болезнь (реакция Артюса) заключается в местном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. Реакцию можно вызвать в эксперименте путем внутрикожного введения антигена иммунному животному, которое имеет циркулирующие антитела против антигена. Из-за избытка антител, когда антиген проникает в стенки сосудов, образуются крупные иммунные комплексы, которые оседают и вызывают воспалительную реакцию. В отличие от IgE-опосредованного I типа гиперчувствительности, который возникает немедленно, реакция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через 4-10 ч после инъекции. При иммунофлюоресцентном окрашивании удается выявить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осажденные в стенках сосудов, обычно венул; при светооптическом исследовании - фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к развитию кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию местных ишемических повреждений. ^ Тип IV гиперчувствительности вызывают специфически сенсибилизированные Т-лимфоциты. Он включает классические замедленные реакции гиперчувствительности, вызываемые CD4+T-лимфоцитами, и прямую клеточную цитотоксичность, опосредованную CDg+T-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные патогенные агенты, особенно микобакгерии туберкулеза, а также на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другими примерами являются контактная кожная чувствительность на химические вещества и реакция отторжения. Описаны два варианта реакций гиперчувствительности IV типа. Гиперчувствительность замедленного типа. Хорошо известным примером такого варианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин - белково-липополисахаридный компонент микобакгерии туберкулеза. У сенсибилизированного пациента через 8-12 ч возникают покраснение и уплотнение в месте введения, а пик реакции наступает через 24-72 ч. У сильно сенсибилизированных больных в месте инъекции может развиться некроз. Гиперчувствительность замедленного типа характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме. Наблюдается преимущественное накопление клеток вокруг мелких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Увеличение сосудистой проницаемости сопровождается образованием пор между эвдоте-лиальными клетками. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. С помощью иммунопероксидазного метода в участках повреждений обнаруживается преобладание С4+Т-лимфоцитов - хелперов. При персистенции антигена макрофаги часто трансформируются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфоцитов, формируется гранулема. Такой тип воспаления характерен для IV типа гиперчувствительности и называется гранулематозным воспалением (схема).
Последовательность событий при замедленной гиперчувствительности можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. С4+Т-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобакгерии, связанные с II классом молекул на поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вызывает дифференцировку С4+Т-клеток в Th-1-клетки. Образование Th-1-клеток является важным звеном в патогенезе отсроченной гиперчувствительности, так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секрети руют Th-1-клетки. У неиммунизированного хозяина микробы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку С04+Т-клеток в Th-1. Таким образом, развитие замедленной гиперчувствительности может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сенсибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остаются там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию туберкулина индивидууму, который имел раньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки взаимодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например, подвергаются бластгрансформации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются секрецией цитокинов, ответственных за замедленную гиперчувствительность. ИФНу является наиболее важным медиатором замедленной гиперчувствительности и сильным активатором макрофагов. Активированные макрофаги обладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорганизмы. На их поверхности имеются молекулы II класса, с помощью которых они способствуют представлению антигена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые полипептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста; последний стимулирует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллагена. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза, отграничению. ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития замедленной гиперчувствительности, причем включение в инфильтрат антигенспецифических С04+Т-лимфоцитов активируется ИЛ-2. ФНОц и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающими воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секреция простациклина эндотелиальными клетками приводит к увеличению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции замедленной гиперчувствительности. ФНОд также играет важную роль в образовании гранулем. Этот тип гиперчувствительности является главным механизмом защиты от различных внутриклеточных патогенов, включая микобакгерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухолевом иммунитете. При цитотоксичности, опосредованной Т-лим-фоцитами, сенсибилизированные CDg+T-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями антигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных вирусом, вирусные пептиды связываются с I классом молекул и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается цитотоксическими CDg+T-лимфоцитами. Лизис зараженных клеток завершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а цитотоксические Т-лимфоциты могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете. ^ В отторжении трансплантата принимают участие некоторые реакции гиперчувствительности (схема). Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены гистосовместимости (HLA). Отторжение трансплантата - сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела. Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Активированные С04+Т-хел-перы участвуют в активации CDg+ ЦТЛ. Развитие реакций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит тогда, когда лимфоциты реципиента встречаются с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CDg+ ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к I классу HLA-антигенов, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки сложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересаженную ткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие С04+Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при замедленной реакции гиперчувствительности, активированные СВ4+Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление мо-нонуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что замедленная гиперчувствительность, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным механизмом деструкции трансплантата. Более вероятно, однако, что относительная важность цитотоксичности, связанной с CDg+T-лимфощггами, по сравнению с реакциями, обусловленными СВ4+Т-лимфоцитами, зависит от природы несоответствия HLA между донором и реципиентом. Реакции, обусловленные антителами, могут протекать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора. Такие антитела могут встречаться у реципиента, у которого уже было отторжение трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, потому что тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса. У реципиентов, которые не были предварительно сенсибилизированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием антител. Антитела, образованные реципиентами, могут вызывать повреждение с помощью нескольких механизмов, в том числе ком-плементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обусловленного клетками цитолиза и выпадения комплексов антиген-антитело. Изначальной мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата. Поэтому феномен антителозависимого отторжения в почке, например, представлен васкулитом. ^ Аутоиммунизация - патологический процесс, в основе которого лежит развитие иммунных реакций на антигены собственных тканей организма. Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя ауто-антитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости. ^ - группа заболеваний, в основе которых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма. Различают три основных признака аутоиммунных болезней: 1) наличие аутоиммунной реакции, 2) наличие клинических и экспериментальных данных, что такая реакция не вторична на повреждение ткани, а имеет первичное патогенетическое значение, 3) отсутствие иных определенных причин болезни. Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немногих заболеваниях, например при системной красной волчанке. Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с разнообразными антителами, что приводит к полиорганным повреждениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток, а при синдроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно-реагирующие) вызывают повреждения только этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности. ^ В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие с помощью сложных механизмов, которые пока мало известны. Наиболее вероятны следующие.
Толерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делением или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух механизмов. Модификация молекулы. Если потенциально аутоантигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то его переносимая часть может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя кооперируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить различными способами. Во-первых, возможно образование комплексов аутоантигенов с лекарствами (схема) и микроорганизмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с лекарствами (антигипертензивный препарат альфаметиндол), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена-гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детерминант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный ферментами тироглобулин или g-глобулин становятся более иммуногенными, чем нативные образцы. Аутоантитела к g -глобулину (ревматоидный фактор), возникающие в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, могут быть связаны с повреждением g -глобулина микроорганизмами или лизосомными гидролазами. Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека с помощью их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вызывать антигенный ответ перекрестно-реагирующими гаптеновыми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, образованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно-реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развивается вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы. ^ Некоторые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вызвать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополиса-хариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна-Барра может дать те же результаты, так как В-лимфоциты человека имеют рецепторы к этому вирусу. ^ Снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрезмерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аугоантител В-клетками. Например, при системной красной волчанке человека наблюдается нарушение функционирования или уменьшение содержания (иногда и то, и другое одновременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток. ^ Любой аутоантиген, который полностью секвестирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек, способствует выбросу спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к сперматозоидам. ^ определяют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, ау-тоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тироидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA DR-з или HLA DR, либо оба этих аллеля. ^ Различные микробы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна- Барра, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно-реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4+T-лимфоцитов. ^ Системная красная волчанка (СКВ) - классический прототип мультисистемного заболевания аутоиммунного происхождения. СКВ начинается остро или незаметно, течение хроническое, ремиттирующее и рецицивирующее, часто лихорадочное и характеризуется главным образом поражением кожи, суставов, почек и серозных оболочек. Фактически может быть поражен любой орган. Клинические проявления СКВ очень вариабельны. Как и большинство аутоиммунных заболеваний, СКВ чаще встречается у женщин в возрасте от 20 до 64 лет. Этиология и патогенез. Причина СКВ остается неизвестной, однако наличие у этих пациентов аутоантител свидетельствует, что основным дефектом при этом заболевании является недостаточность регуляторных механизмов аутотолерантности. Идентифицированы антитела против ядерных и цитоплазматических компонентов клетки, которые не обладают ни органной, ни видовой специфичностью. Эти антитела не только имеют значение для диагностики и лечения, но и играют основную роль в патогенезе, например в развитии иммунокомплексного гломерулонефрита, типичного для этого заболевания. Антиядерные антитела направлены против некоторых ядерных антигенов и могут быть разделены на четыре группы: 1) антитела к ДНК; 2) антитела к гистонам; 3) антитела к негистоновым белкам, связанным с РНК; 4) антитела к ядерным антигенам. Кроме того, у больных СКВ выявлено множество других аутоантител, из которых одни направлены против элементов крови (эритроциты, тромбоциты и лимфоциты), другие - против фосфолипидов. Генетические факторы. Члены семьи больного СКВ имеют повышенный риск развития заболевания. Примерно у 20% ближайших родственников, не имеющих клинических проявлений СКВ, находят аутоантитела и другие нарушения в иммунной регуляции. Обнаружена более высокая конкордантность (24%) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1-3%). Причем у монозиготных близнецов, дискордантных по СКВ, виды и титры аугоантител похожи. Видимо, существует генетическая регуляция образования аугоантител, но развитие болезни (тканевые повреждения) зависит от негенетических факторов. Известно, что именно гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) регулируют продукцию специфических аутоантител. Некоторые больные СКВ имеют врожденный дефицит компонентов комплемента, таких как С или С4. Отсутствие комплемента нарушает элиминацию циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов и способствует их осаждению в тканях. Негенетические факторы. Доказано, что некоторые лекарства (гидролазин, прокаинамид, d-пеницилламин) могут вызывать СКВ-подобный ответ у человека. Ультрафиолетовые лучи обостряют течение заболевания у многих больных, видимо, благодаря его способности влиять на иммунный ответ. Под действием ультрафиолетовых лучей кератоноциты продуцируют ИЛ-1. Иммунологические факторы. Полагают, что в основе СКВ лежит гиперактивность В-лимфоцитов. Установлено также, что Т-лимфоциты-хелперы, выделенные из периферической крови больных СКВ, способны индуцировать in vitro секрецию анти-ДНК-антител аутологичными В-лимфоцитами. Эти анти-ДНК-антитела являются катионами и способны осаждаться в почечных клубочках. Большинство висцеральных повреждений при СКВ обусловлено иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувствительности). ДНК-анти-ДНК-комплексы определяются в клубочках почек и мелких кровеносных сосудах. При появлении аутоантител против эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов развивается реакция гиперчувствительности II типа. Таким образом, системная красная волчанка представляет собой сложное заболевание мультифакториального происхождения, развивающееся в результате взаимодействия генетических, гуморальных фаторов и факторов окружающей среды, которые, действуя совместно, вызывают активацию хелперных Т- и В-лимфоцитов, что способствует секреции различных видов аутоантител. ^ исключительно вариабельны. Патогномоничные морфологические изменения практически отсутствуют. При постановке диагноза необходимо учитывать клинические, серологические и морфологические данные. Наиболее характерным повреждением считается выпадение иммунных комплексов, которые находят в кровеносных сосудах, почках, соединительной ткани и коже. ^ характеризуется сухостью глаз (сухой кератоконъюнктивит) и рта (ксеростомия), возникающими в связи с иммунологически обусловленной деструкцией слезной и слюнных желез. Он протекает как изолированное заболевание (первичная форма, или болезнь Шегрена), однако чаще связан с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичная форма). Среди этих заболеваний чаще всего встречается ревматоидный артрит, а также СКВ, полимиозит, склеродермия, васкулит, смешанные заболевания соединительной ткани и тироидит. Этиология и патогенез. Морфологически наблюдаются лимфоцитарная инфильтрация и фиброз слезной и слюнных желез. В инфильтрате содержатся преимущественно активированные С04+Т-лимфоциты-хелперы, а также В-лимфоциты, включая плазматические клетки, которые местно секретируют антитела. Остается до конца неясным, опосредованы ли тканевые повреждения только цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфильтрирующими железы, или аутоантителами, небольшое количество которых находят в сыворотке крови. Как и при других аутоиммунных заболевания, при синдроме Шегрена имеется ассоциация со II классом аллелей HLA. В целом развитие синдрома Шегрена связывают с наличием нескольких типов аутоантител, хотя их спектр и не так широк, как при СКВ. Наиболее важными серологическими маркерами этого заболевания являются антитела против двух РНП-антигенов SS-A (Ro) и SS-B (La), которые выявляют у 90% больных. ^ При этом заболевании чаще всего поражается кожа, хотя нередко страдают желудочно-кишечный тракт, почки, сердце, мышцы и легкие. У некоторых больных основным проявлением патологии длительное время остается кожа. Однако у большинства пациентов склеродермия прогрессирует при присоединении висцеральных проявлений. Смерть больных наступает от почечной, сердечной, легочной недостаточности или нарушения всасывания в тонкой кишке. Различают две разновидности течения заболевания: 1) диффузная склеродермия, характеризующаяся широким вовлечением кожи, быстрым прогрессированием и ранними висцеральными проявлениями и 2) местная склеродермия, сопровождающаяся относительно ограниченным вовлечением кожи (пальцы, предплечье, лицо). Висцеральные проявления присоединяются поздно, а течение заболевания относительно доброкачественное. Этиология и патогенез. Прогрессирующий системный склероз - заболевание с неизвестной этиологией. Чрезмерное образование коллагена обусловлено взаимодействием многочисленных факторов, которые направлены на продукцию различных факторов роста фибробластов. В фиброгенезе играют роль как иммунологические, так и сосудистые нарушения. В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активации иммунной системы. Предполагают, что Т-лимфоциты, отвечая на какой-то неидентифицированный антиген, накапливаются в коже и выделяют цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки, включая тучные клетки и макрофаги. Некоторые медиаторы, продуцируемые тучными клетками и моноцитами, такие как гистамин, гепарин, ИЛ-1 и ФНО, могут усиливать рост фибробластов и увеличивать синтез коллагена. У многих больных склеродермией в коже находят активированные С04+Т-лимфоциты-хелперы. Все больные склеродермией имеют антинуклеарные антитела, Которые реагируют с различными внутриядерными мишенями. Два антинуклеарных антитела более или менее уникальны для прогрессирующего системного склероза. Одно из них, направленное против топоизомеразы I ДНК, очень специфично и присутствует у 28-70% больных склеродермией. Больные, которые имеют это антитело, чаще страдают легочным фиброзом и заболеваниями периферических сосудов. Другое, антицентромерное антитело, найдено у 22-36% больных склеродермией и чаще встречается у пациентов с ограниченным системным склерозом. Сосудистая гипотеза основывается на наличии предшествующих сосудистых заболеваний у больных прогрессирующим системным склерозом. Фиброз интимы пальцевых артерий, например, встречается у всех больных склеродермией. Отмечены также признаки повреждения эндотелия (повышенное содержание фактора Виллебранда) и активация тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих тромбоцитов). Повторные повреждения эндотелия сопровождаются агрегацией тромбоцитов, что ведет к выбросу тромбоцитарных факторов, которые вызывают периадвентициальный фиброз. Активированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами по себе могут выделять факторы, хемотаксические для фибробластов. Наконец, распространенное сужение микроциркуляторного русла также приводит к ишемическому повреждению. Схема Таким образом, в основе прогрессирующего системного склероза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиброз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, запускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, установлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровеносных сосудов либо благодаря обоим механизмам. ^ охватывают гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся иммунологически обусловленным воспалением скелетных мышц. К ним относят дерматомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленными болезнями, обычно с прогрессирующим системным склерозом. Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и склетных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцвеченных участков на верхних веках и сопровождается периорбитальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритематозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и локтях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусторонней симметричной и обычно вначале поражает проксимальные мышцы. Поэтому первые симптомы связаны с затруднениями при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, контролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Иногда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвестления мягких тканей. При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поражаются симметричные проксимальные мышцы. Однако при полимиозите нет кожных проявлений, он встречается главным образом у взрослых. Этиология и патогенез. Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, связано с иммунными механизмами. При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и комплемент, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредованные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CDg + цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия I класса молекул HLA увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспалительных миопатиях выявляют антитела. Диагностика миозита основана на клинических симптомах, данных электромиографии и биопсии. ^ описаны у тех больных, у которых сочетаются симптомы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склероза, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибонуклеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки, которые успешно лечат кортико-стероидами. Для смешанных заболеваний соединительной ткани характерны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвижность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лимфаденопатия и гипергаммаглобулинемия. ^ Иммунодефицитные заболевания - состояния, обусловленные выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета. Синдром иммунного дефицита по сути представляет собой эксперименты природы, которые еще раз убеждают в сложности Устройства иммунной системы. Все иммунодефицита делят на первичные, которые почти всегда детерминированы генетически, и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболеваний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и других аутоиммунных болезней. ^ являются генетически детерминированными заболеваниями и поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические механизмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами или естественными киллерами). Хотя большинство иммунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, например дефицит IgA, довольно распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются в детстве между 6 мес и 2 годами повышенной чувствительностью и рецидивирующими инфекционными заболеваниями. (Схема) Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой, является одним из самых распространенных первичных иммунодефицитов и характеризуется фактическим отсутствием сывороточных иммуноглобулинов, хотя IgG могут быть обнаружены в незначительном количестве. Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц мужского пола. Тяжелые рецвдивирующие инфекции начинаются обычно в возрасте 8-9 мес, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Чаще всего представлены пиогенные микроорганизмы (стафилококки, Haemophilus influenzae) Больные страдают рецидивирующими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхитом, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством вирусных и грибковых инфекций больной справляется успешно, так как клеточный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития связанного с вакцинацией полиомиелита и эховирусного энцефалита, а также пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфекция приводит к нарушению всасывания. При болезни Брутона чаще развиваются аутоиммунные болезни. У половины детей встречается заболевание типа ревматоидного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит и другая аутоиммунная патология. В костном мозге находят нормальные количества пре-В-лимфоцитов, представляющих собой крупные лимфоидные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности клетки; фактически отсутствуют В-лимфоциты, за исключением редких случаев. Лимфатические узлы и селезенка не имеют герминативных центров, а в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или рудиментарны. В то же время количество циркулирующих и тканевых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена, остается в норме. Общий вариабельный иммунодефицит представляя собой гетерогенную группу заболеваний, может быть врожденным или приобретенным, спорадическим или семейным (с постоянным типом наследования). Для всех пациентов характерна а-, гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с дефектом классов антител, но иногда только IgG. Причины иммунодефицита могут быть различными. В противоположность агамоглобулинемии Брутона у большинства больных количество В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани нормальное. Однако В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. В большинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальное количество иммуноглобулинов даже тогда, когда имеются хелперные Т-лимфоциты, а потенциальные супрессорные Т-лимфоциты отсутствуют. Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лимфоцитов может быть различной. У некоторых больных возникают мутации, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других - дефектные В-лимфоциты, так же как и функциональные аномалии CD4 + Т-лимфоцитов (хелперов) или CDg + Т-лимфоцитов (супрессоров), причем количество CD4 + Т-лимфоцитов может быть нормальным, но они продуцируют сниженное количество ИЛ-2 и g-интерферона (ИФН- g). В связи с тем, что цитокины необходимы для секреции иммуноглобулинов, указанные дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогаммаглобулинемии. У других больных речь идет не об отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее об абсолютном увеличении количества CDg + Т-лимфоцитов, которые могут подавлять секрецию антител нормальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетической предрасположенности к общему вариабельному иммунодефициту. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфекциями. Помимо бактериальных инфекций, эти больные страдают тяжелыми энтеровирусными заболеваниями, рецидивирующим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных участков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах, селезенке и кишечнике). Расширение этих зон отражает, видимо, дефектную иммунорегуляцию: В-лимфоциты пролиферируют в ответ на антиген, но из-за нарушенной продукции антител торможение пролиферации посредством IgG отсутствует. У этих больных частота аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пернициозную и гемолитическую анемию, составляет примерно 20%. Изолированный дефицит IgA широко распространен. Для заболевания характерен очень низкий уровень как сывороточного, так и секреторного IgA, Иммунодефицит может быть семейным или приобретенным после токсоплазмоза, кори или некоторых других вирусных инфекций. В связи с тем, что IgA является основным иммуноглобулином внешней секреции, при его дефиците нарушается защита слизистых оболочек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем. Больные нередко страдают синопульмональными инфекциями и диареей. У пациентов с дефицитом IgA аллергия респираторного тракта и различные аутоиммунные болезни, особенно системная красная волчанка и ревматоидный артрит, встречаются очень часто. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна. Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У большинства больных с селективным дефицитом IgA количество IgA-положительных В-лимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип, который характеризуется коэкспрессией поверхностных IgD и IgM. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgA-плазматические клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены приблизительно у 40% больных, что необходимо учитывать при переливании крови, так как при попадании в организм больного крови, содержащей нормальное количество IgA, у него может развиться тяжелая, даже фатальная, анафилактическая реакция. Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы) - пример селективного Т-лимфоцитарного дефицита, появление которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало вилочковой железе, околощитовидным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы к ультимобранхиальному телу. Таким образом, у этих больных отсутствует клеточный иммунный ответ (из-за гипоплазии или отсутствия вилочковой железы), развиваются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты сердца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица может быть изменен. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита против некоторых грибковых и вирусных инфекций слабая. Количество плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селезенке отсутствуют. Содержание иммуноглобулинов в норме. Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически детерминированных заболеваний, но, по-видимому, является результатом внутриматочного повреждения плода на 8-й неделе беременности. Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания характеризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивирующих инфекций, включая Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирус, ветряную оспу и многие бактерии. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни. В зависимости от локализации мутантного гена и природы генетического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-рецессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Среди аутосомно-рецессивных форм заболевания приблизительно у 40% пациентов отсутствует фермент аденозиндезаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его производных, которые особенно токсичны для незрелых лимфоцитов, в первую очередь Т-лимфоцитов. Следовательно, количество Т-лимфоцитов может быть заметно снижено в тяжелых случаях. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных содержание Т-клеток нормальное, однако существует дефицит одной из нескольких молекул, которые лежат на пути активации Т-лимфоцитов. Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, встречается приблизительно у 50% больных. У них происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецепторами для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7. Характер морфологических изменений зависит от вида генетического дефекта. При двух наиболее распространенных формах иммунодефицита (отсутствие аденозиндезаминазы и мутация рецепторов) вилочковая железа маленькая, лишена лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична, с заметным уменьшением размеров зон Т-клеток, а в некоторых случаях - Т- и В-зон. Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича) - рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, уязвимостью к рецидивирующей инфекции и рано заканчивается смертью. Вилочковая железа морфологически нормальна, однако наблюдается прогрессирующее вторичное истощение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимусзависимых) зонах лимфатических узлов с вариабельным снижением клеточного иммунитета. Ответы на такие белковые антигены, как столбнячный и дифтерийный токсин могут быть нормальными, однако классически они свидетельствуют о слабом антигенном ответе на полисахаридные антигены. Уровень IgM в сыворотке низкий, a IgG - обычно нормальный. Парадоксально возрастает уровень IgA и IgE. У больных часто развиваются злокачественные лимфомы. Генетический дефицит системы комплемента описан для всех компонентов данной системы и двух ее ингибиторов. Дефицит компонентов комплемента, особенно Сз, который необходим для классического и альтернативного пути, обусловливает повышенную чувствительность к инфекции, вызываемой патогенными бактериями. Врожденный дефицит Ciq, C и С4 повышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, например системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора Ci-эстеразы возникает неконтролируемая активация Ci-эстеразы с образованием кинина Сд. У этих больных развивается врожденный ангионевротический отек, характеризующийся поражением кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С3,5) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских (гонококковые, менингококковые) инфекций. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям