В. В. Аничкин (Гомель), С. Б. Мельнов (Минск), М. Е. Абраменко (Гомель), А. Д. Наумов (Витебск), Е. И. Барановская (Гомель), В. С. Новиков (Санкт-Петербург), В. Н. Беляковский (Гомель), И. А. Новикова (Гомель)
|
|
Скачать 4.41 Mb.
|
|
^ в зависимости от суммарной очаговой дозы лучевой терапии Заключение Таким образом, проведенное исследование показало, что увеличение суммарной дозы лучевой терапии до 80–86 Гр при лечении больных эпидермоидным раком легкого с неполной регрессией опухоли после основного курса позволило у 51,2 % больных достичь полной регрессии и увеличить выживаемость: однолетнюю — с 44,3 ± 3,0 % до 63,4 ± 7,5 %, трехлетнюю — с 6,5 ± 1,6 % до 13,1 ± 5,4 %, пятилетнюю — с 2,8 ± 1,2 % до 10,5 ± 4,9 % (рlog-rank < 0,001). Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение возможности повышения доз лучевого воздействия с использованием современного радиотерапевтического оборудования и методики конформного облучения, что позволило бы не только улучшить непосредственный объективный эффект и выживаемость, но и качество жизни больных за счет снижения количества постлучевых пульмонитов. ^ 1. Бойко, А. В. Лучевое и химиолучевое лечение немелкоклеточного рака легкого / А. В. Бойко, А. Х. Трахтенберг // Клиническая онкопульмонология / А. Х. Трахтенберг, В. И. Чиссов. — М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. — С. 394–421. 2. Тактика лучевой терапии при лечении мелкоклеточного рака легкого / А. Р. Козлов [и др.] // Мед. радиол. и радиац. безопас. — 2003. — № 5. — С. 73–82. 3. Perez, C. A. Principles and Practice of Radiation Oncology. — Third Ed. / C. A. Perez, W. B. Luther. — Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. — 2341 р. 4. Голдобенко, Г. В. Проблемы радиационной онкологии / Г. В. Голдобенко, В. А. Костылев. — М.: МАКС Пресс, 2002. — 126 с. 5. Ang, K. K. Fractionation effect in clinical practice / K. K. Ang // Textbook of Radiation Оncology / Ed. S. A. Leibel, T. L. Phillips. — Philadelphia: W. B. Saunders Co, 1998. — P. 26–41. 6. Ускоренные схемы фракционирования в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого / М. Ю. Вальков [и др.] // Вопр. онкол. — 2003. — № 5. — С. 647–651. 7. Акимов, А. А. Возможности фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей / А. А. Акимов, Н. В. Ильин // Вопр. онкол. — 2005. — № 6. — С. 647–655. 8. Saunders, M. The implications of the chart trial for the treatment of non-small cell lung cancer / M. Saunders // Lung Cancer. — 2000. — Vol. 29, № 2. — P. 177–178. 9. Канаев, С. В. Современные технологии дистанционной радиотерапии злокачественных опухолей / С. В. Канаев // Вопр. онкол. — 2006. — № 5. — С. 582–589. 10. Проблема дозы в современной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого / В. П. Харченко [и др.] // Мед. радиол. и радиац. безопас. — 2007. — Т. 52, № 3. — С. 61–70. 11. Final results of a phase I/II dose escalation trial in non-small cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy / J. S. Belderbos [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2006. — Vol. 66, № 1. — P. 126–134. 12. Мардынский, Ю. С. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого / Ю. С. Мардынский, А. Г. Золотков, Д. В. Кудрявцев // Вопр. онкол. — 2006. — № 5. — С. 499–504. 13. Cox, J. D. Interruptions of high-dose radiation therapy decrease long-term survival of favorable patients with unresectable non-small cell carcinoma of the lung: analysis of 1244 cases from 3 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials / J. D. Cox // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1993. — Vol. 27. — P. 493–498. 14. Dose, volume, and tumor control predictions in primary radiotherapy of non-small-cell lung cancer / J. Willner [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2002. — Vol. 52. — P. 382–289. 15. High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small cell lung cancer: long-term results of a radiation dose escalation study / F. M. Kong [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2005. — Vol. 63, № 2. — P. 324–333. Поступила 15.04.2010 УДК 616-085:615.357.631]:616.379-008.64 ^ ПРЕПАРАТАМИ ТЕСТОСТЕРОНА У ПАЦИЕНТОВ С ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА О. Н. Василькова, Т. В. Мохорт ^ Белорусский государственный медицинский университет, Минск В настоящее время резко возрос интерес к проблеме возрастного андрогенного дефицита у мужчин как практически здоровых, так и с различными эндокринными заболеваниями, в том числе сахарным диабетом 2 типа. Часто уменьшение уровня тестостерона, наблюдаемое у тучных больных, ведет к развитию инсулинорезистентности; большинство больных СД страдают избыточной массой тела или ожирением вследствие инсулинорезистентности, которая является одной из ведущих причин СД 2 типа. В исследованиях последних лет убедительно показано, что введение препаратов тестостерона приводит к улучшению параметров метаболического синдрома. В нашей работе мы показали, что гель тестострона является эффективным препаратом для андрогензаместительной терапии у больных СД 2 типа, позволяющим не только восстановить нормальный уровень тестостерона, но и контролировать ряд клинико-метаболических показателей, таких как инсулинорезистентность, избыточная масса тела, липидный обмен, а также состояние костной ткани. Ключевые слова: тестостерон, сахарный диабет 2 типа, мужчины, заместительная гормональная терапия. ^ IN MALE PATIENTS WITH ANDROGEN DEFICIENCY AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS O. N. Vasilkova, T. V. Mokhort Gomel State Medical University Belorussian State Medical University, Minsk Androgen deficiency in the aging male has become a topic of increasing interest both healthy men and with various endocrinology diseases, including type 2 diabetes mellitus. The low level of testosterone in obese men is reason of insulin resistance which leads to the type 2 diabetes mellitus. Many reports have shown that testosterone replacement therapy leads to improvement of parameters of a metabolic syndrome. Investigation and treatment androgen deficiency allow not only prevent diabetes type 2, but also have a good control of diabetes. In our work we have shown that testosterone gel is an effective preparation for androgen replacement therapy in patients with type 2 diabetes mellitus, allowing not only to restore normal level of testosterone but also to control of weight, lipids, insulin resistance and bone mineral density. ^ androgen deficiency, diabetes type 2, male, testosterone replacement therapy. Введение Процесс старения — неизбежный этап жизни человека, сопровождающийся различными изменениями в эндокринной системе, в том числе уменьшением выработки половых гормонов. В настоящее время резко возрос интерес к проблеме возрастного андрогенного дефицита у мужчин как практически здоровых, так и с различными эндокринными заболеваниями, в том числе сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Ряд исследований подтверждает взаимосвязь между СД 2 типа и степенью выраженности андрогенного дефицита. Так, J. Morley [1] отметил выраженное снижение уровня тестостерона у больных СД 2 типа. В многоцентровом исследовании Telecom [2] выявлена отрицательная связь между уровнем у испытуемых тестостерона и инсулина. Во многих случаях при СД отмечается хроническая декомпенсация заболевания, которая способствует снижению синтеза и секреции тестостерона [3]. Часто уменьшение уровня тестостерона, наблюдаемое у тучных больных, ведет к развитию инсулинорезистентности [4]; большинство больных СД страдают избыточной массой тела или ожирением вследствие инсулинорезистентности, которая является одной из ведущих причин СД 2 типа. Дефицит тестостерона часто бывает выражен у мужчин с СД 2 типа, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Недостаток тестостерона ведет к усилению инсулинорезистентности и затрудняет компенсацию СД. Известно, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) оказывают ингибирующее влияние на синтез глобулина, переносящего половые стероиды (ГСПС), в печени; следовательно, уровень ГСПС может служить маркером гиперинсулинемии. Поскольку информации о влиянии заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона на основные клинико-метаболические показатели у больных СД 2 типа с возрастным андрогенодефицитом недостаточно, нами изучена динамика основных проявлений возрастного андрогенного дефицита и инсулинорезистентности на фоне терапии гелем тестостерона. В ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека» (РНПЦ РМ и ЭЧ) было проведено скрининговое обследование пациентов с СД 2 типа с целью выявления возрастного андрогенодефицита и последующего назначения препарата тестостерона. В исследовании включали пациентов с уровнем баллов по шкале AMS (Опросник симптомов старения мужчин) > 27, уровень ПСА (простат-специфический антиген) не более 4 нг/мл, ОбщТ < 12 нмоль/л или свТ < 250 пмоль/л. Критериями исключения были: рак предстательной железы, рак молочной железы, уровень ПСА больше 4,0 нг/мл, с инфравезикальной обструкцией вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы тяжелой или средней степени, с аллергией на препараты тестостерона, с гематокритом ≥ 52 %, с синдромом ночного апноэ, с сердечной недостаточностью (НIIБ и более), с острой коронарной патологией или острым нарушением мозгового кровообращения. Отдельно обращалось внимание на согласие пациента на лечение и его комплаентность. В результате было отобрано 27 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет (средний возраст 55,3 ± 2,7 года) с длительностью заболевания 7,54 ± 5,55 лет. Все пациенты получали либо таблетированные сахароснижающие препараты, либо инсулинотерапию, либо комбинированное лечение. Все пациенты получали заместительную терапию препаратами тестостерона (Андрогель, Солвей Фарма) накожно по 1 пакетику (5 г 1 % геля, содержащего 50 мг тестостерона) на область плеча или предплечья. Препарат наносился на чистую, сухую кожу каждое утро в течение 6 месяцев. Методы исследования Как указывалось выше, перед включением в исследование у пациентов был собран анамнез и проведено анкетирование по опроснику АМS. Эффективность назначенного лечения оценивали по динамике изменения общего тестостерона в сыворотке крови. Исследование выполняли исходно и через 6 месяцев. Также определяли уровень ГСПС и свободный тестостерон (свТ), липидный спектр (общий холестерин, триглицериды, липополисахариды очень низкой плотности (ЛПОНП), липополисахариды низкой плотности (ЛПНП), липополисахариды высокой плотности (ЛПВП)), уровень ПСА, содержание иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-реактивного белка (СРБ), расчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, определяли окружность талии (ОТ), оценивали ИМТ, гемоглобин, гематокрит. Динамику изменения костной ткани оценивали при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на аппарате GE Lunar Prodigy Advance (США). Ежемесячно пациенты опрашивались на наличие любых нежелательных явлений, возникших в течение периода наблюдения. Перед началом терапии всем пациентам проводилось трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы («Aloka SSD-650»). Для контроля безопасности лечения уровень ПСА, пальцевое ректальное исследование, уровень гемоглобина, гематокрит оценивали через 3 месяца после начала заместительной гормональной терапии. Статистическая обработка данных проводилась средствами программы SPSS v 17.0 (SPSS Japan, Tokyo, Japan). Результаты и их обсуждение Из 27 человек шестимесячный курс терапии закончили 26 (96,2 %). Один пациент закончил шестимесячный курс лечения, однако не явился на контрольное обследование. Таким образом, оценку эффективности приема тестостерона выполняли по результатам наблюдения за 26 пациентами. Отмечалось достоверное снижение среднего балла по опроснику AMS через 6 месяцев терапии в сравнении с исходным уровнем (30,31 ± 7,39 против 40,12 ± 13,13, р = 0,001). Основными показателями, характеризующими качество терапии препаратами тестостерона, был уровень общего тестостерона (таблица 2). Таблица 1 — Динамика тяжести клинической симптоматики в ходе андрогензаместительной терапии
Таблица 2 — Динамика показателей общего тестостерона исходно и через 6 месяцев гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона
Кроме общего тестостерона мы оценивали также динамику изменения свободного тестостерона и ГСПС, которая представлена на рисунке 1. Как видно на рисунке 1, в ходе шестимесячной заместительной терапии отмечалось повышение уровней общего и свободного тестостерона и снижение уровня ГСПС с 4,65 нмоль/л до 13,65 нмоль/л, со 106 пмоль/л до 426 пмоль/л, с 43,75 нмоль/л до 30,4 нмоль/л соответственно, что свидетельствует о достижении андрогензаместительного эффекта при проводимой терапии. Для оценки влияния заместительной терапии препаратами тестостерона на показатели липидного спектра нами было изучено состояние данных показателей исходно и через 6 месяцев терапии. Сравнительный анализ лабораторных показателей липидного спектра представлен в таблице 3.  ^ исходно и через 6 месяцев заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона Таблица 3 — Динамика изменений показателей липидного спектра в ходе заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона
В целом по группе в результате шестимесячного курса приема заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона отмечено статистически достоверное снижение уровня триглицеридов с 2,09 (1,37; 3,42) до 1,33 (1,37; 3,42) ммоль/л (р<0,05). Кроме этого отмечено улучшение компенсации СД, что подтверждено снижением уровня HbA1c через 6 месяцев с 8 % (6,93; 10,68) до 6,8 % (5,90; 8,15) при отсутствии изменений лечения. Отмечалось также улучшение стандартных критериев метаболического синдрома, а именно: ОТ до лечения составляла 107,50 (97,75; 121,25) см, а через 6 месяцев — 100,0 (95,0; 105,0) см; и нестандартных: уровень лептина снизился в ходе терапии с 10,0 (4,0; 22,7) до 5,25 (4,03; 8,23) нг/мл, HOMA-IR — с 4,37 (1,98; 5,76) до 2,46 (1,98; 3,04), при p < 0,05. Со стороны изменений костной системы также наблюдалась положительная динамика, что выразилось в повышении Т-критерия L1-L4, Т-критерия правой шейки бедра и Т-критерия левой шейки бедра (р = 0,03, р = 0,004, р = 0,012 соответственно) (таблица 4). Таблица 4 — Состояние костной ткани до и после заместительной терапии препаратами тестостерона
Достоверных различий в уровне СРБ, ИМТ, гемоглобина, гематокрита, ПСА (p > 0,05) на протяжении всего курса лечения не было получено. Переносимость препарата была хорошей. Нежелательных явлений (кожных проявлений в виде эритемы, акне, сухости кожи, аллергических реакций, изменений со стороны предстательной железы и т. д.), возникновение которых могло иметь вероятную связь с проводимым лечением, зарегистрировано не было. Отмечен один случай обострения подагры, возникший на 2 день приема препарата, потребовавший госпитализации пациента. При дальнейшем приеме андрогеля признаков обострения подагры не было, поэтому данный случай был расценен как обострение, связанное с погрешностями питания. По данным опроса все пациенты в ходе терапии отмечали улучшение общего самочувствия, нормализацию сна, уменьшение раздражительности и тревожности, повышение физической активности, улучшение мышечной силы. Несмотря на большой спектр лекарственных препаратов для восполнения андрогенодефицита и огромный опыт применения заместительной гормональной терапии препаратами андрогенов, в нашей стране до настоящего времени данная терапия не приобрела широкого распространения. При инициации терапии всегда необходимо соотносить пользу и риск. Сложным остается вопрос о влиянии заместительной терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. В большинстве исследований отмечается положительное воздействие этих препаратов на либидо, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жизненную энергию. Заместительная терапия андрогенами не оказывает влияния на память и когнитивные функции. Однако оценка влияния андрогенов на предстательную железу и сердечно-сосудистую систему в пожилом возрасте неоднозначна, что ограничивает распространение данной терапии. Как было установлено в ряде исследований, одним из определяющих факторов развития ожирения, инсулинорезистентности и метаболического синдрома у мужчин является дефицит тестостерона. Так, Simon D. и соавт. при обследовании 1292 мужчин (Telecom Study) обнаружили четкую отрицательную корреляцию между уровнями тестостерона и инсулина [5]. Chen R. Y. и соавт. показали, что уровень общего тестостерона у мужчин с МС ниже, чем у здоровых, при этом выявлена обратная корреляция между его концентрацией и окружностью талии, а также уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности [6]. В исследованиях последних лет убедительно доказано, что введение препаратов тестостерона приводит к улучшению параметров метаболического синдрома. В частности, применение оксандролона по 20 мг в день в течение 12 недель способствовало значимому уменьшению количества абдоминальной жировой ткани и увеличению чувствительности к инсулину [7]. По другим данным, трехмесячная заместительная терапия препаратами тестостерона улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровни HbA1c, гликемии натощак и общего холестерина, а также уменьшает окружность талии [8]. Аналогичные результаты были получены Liu P. Y. и соавт. на фоне лечения хорионическим гонадотропином [9]. Мы в ходе проведения шестимесячной заместительной гормональной терапии получили схожие результаты. В течение данного периода времени отмечалось достоверное уменьшение окружности талии (p = 0,025), снижение HOMA-IR (p = 0,017), лептина (р = 0,04), триглицеридов (р = 0,002), т. е. данная терапия привела к улучшению параметров МС и увеличению чувствительности к инсулину, что выразилось достоверным снижением уровня HbA1c (р = 0,008). В ранее публиковавшихся работах указывалось положительное влияние андрогензаместительной терапии на состояние костной ткани [10]. В нашем исследовании также отмечено повышение МПК L1-L4 и МПК ЛШБ (p < 0,05). А также наблюдалось повышение Т-критерия L1-L4, Т-критерия ПШБ и Т-критерия ЛШБ (р = 0,03, р = 0,004, р = 0,012 соответственно). Таким образом, гель тестострона является эффективным препаратом для андрогензаместительной терапии у больных СД 2 типа, позволяющим не только восстановить нормальный уровень тестостерона, но и контролировать ряд клинико-метаболических показателей, таких как инсулинорезистентность, избыточная масса тела, липидный обмен, а также состояние костной ткани. ^ 1. Morley, J. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations / J. Morley // Diabet. Metab. — 1998. — № 15 (4). — Р. 41–46. 2. Association between plasma total testosterone and cardiovascularrisk factor healthy adult men: The telecom Study/ D. Simon [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. —№ 82 (2). — Р. 682–685. 3. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control / J. Romeo [et al.] // J. Urol. — 2000. — № 163 (3). — Р. 788–791. 4. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913 / G. Tibblin [et al.] // Diabetes. — 1996. — № 45 (11). — Р. 1605–1609. 5. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study / D. Simon [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 1997. — № 82(2). — Р. 682–685. 6. Chen, R. Y. Relative androgen deficiency in relation to obesity and metabolic status in older men / R. Y. Chen, G. A. Wittert, G. R. Andrews // Diabetes Obes Metab. — 2006. — № 8(4). — Р. 429–435. 7. Effects of androgen therapy on adipose tissue and metabolism in older men / E. T. Schroeder [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2004. — № 89(10). — Р. 4863–4872. 8. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes / D. Kapoor [et al.] // Eur J Endocrinol. — 2006. — № 154(6). — Р. 899–906. 9. Do reproductive hormones modify insulin sensitivity and metabolism in older men? A randomized, placebo-controlled clinical trial of recombinant human chorionic gonadotropin / P. Y. Liu [et al.] // Eur J Endocrinol. — 2003. — № 148(1). — Р. 55–66. 10. Oral Testosterone Supplementation Increases Muscle and Decreases Fat Mass in Healthy Elderly Males With Low-Normal Gonadal Status / G. A. Wittert [et al.] // J Gerontol Series Biol Sci Med Sci — 2003. — № 58. — Р. 618–625. Поступила 29.04.2010 УДК 616.441-006:618.19-006 ^ ЩИТОВИДНОЙ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗ (обзор литературы) И. А. Васюхина Республиканский научно практический центр радиационной медицины и экологии человека, г. Гомель Представлены современные данные о возможных взаимосвязях между функциональным состоянием щитовидной железы и формированием дисгормональных заболеваний молочной железы. Ключевые слова: тиреоидные гормоны, функциональное состояние щитовидной железы, мастопатия, дисгормональные заболевания молочной железы. ^ (literature review) I. A. Vasiukhina Republican Research Center for Radiation Medicine and Human Ecology, Gomel Present-day data of possible correlations between functional status of thyroid gland and dyshormonal hyperplasia of mammary gland are presented in this article. ^ thyroid hormones, functional status of thyroid gland, mastopathy, mammary gland dyshormonal disease. Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее часто встречающихся в клинической практике эндокринных расстройств. Щитовидная железа является одним из органов нейроэндокринной системы, оказывающим значительное влияние на разнообразные физиологические и клеточные функции, включая рост, развитие и обмен веществ в целом [1]. По данным ВОЗ, только за последние пять лет абсолютный прирост вновь выявленных заболеваний щитовидной железы в экономически развитых странах составил 51,8 % среди женщин и 16,7 % среди мужчин. Известно, что все формы заболеваний щитовидной железы встречаются у женщин в 4–5 раз чаще, чем у мужчин, что в первую очередь требует внимания в плане здоровья последующих поколений. Последние годы ознаменовались ростом распространенности как тиреоидной патологии, так и сочетанной с ней патологии органов репродуктивной системы [2]. Взаимоотношения между щитовидной и молочной железами в разные возрастные периоды, уровень связи, на котором они осуществляются, привлекают внимание многих исследователей. Молочные железы как составляющая часть репродуктивной системы женского организма являются органами-мишенями для активного воздействия половых стероидных гормонов яичников, тропных гормонов гипофиза и опосредованно — гормонов других эндокринных желез. Среди различных гормонально-зависимых заболеваний репродуктивной сферы доброкачественное поражение молочных желез встречается наиболее часто. Единой терминологии и точной статистики распространенности доброкачественных заболеваний молочных желез до сих пор нет. В отечественной литературе для определения данной патологии обычно применяют термин «мастопатия» [3]. В зарубежной литературе часто используется термин «доброкачественная болезнь груди» [4]. Мастопатия (по определению ВОЗ, 1984) — это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений в тканях молочной железы. При клиническом исследовании проявления мастопатии обнаруживаются более, чем у 20 % женщин. При маммографическом, эхографическом и гистологическом исследованиях проявления мастопатии обнаруживаются более, чем у 50 % женщин. Частота мастопатии достигает максимума к 45 годам и снижается в пременопаузальном и постменопаузальном возрасте [3, 4]. В настоящее время не выявлено ни одного специфического фактора риска развития мастопатии, поскольку данная патология — мультифакториальная и связана как с генетической предрасположенностью и возрастом, так и с влиянием окружающей среды. Установлен целый ряд параметров, характеризующих индивидуальную предрасположенность женщины к формированию мастопатии. Среди основных факторов, существенно увеличивающих риск развития заболеваний молочных желез, рассматривают наследственность, нейроэндокринные изменения, возрастной период, характер питания, психоневрогенный статус и ряд других [5, 6]. Одним из лидирующих патогенетических механизмов развития мастопатии является гормональный дисбаланс. В последние годы в литературе чаще употребляется термин «дисгормональные заболевания молочных желез», что в большей степени отражает суть происходящих процессов и объясняет возрастание интереса к данной проблеме со стороны как гинекологов, так и эндокринологов [5, 7, 8]. Актуальность проблемы дисгормональных заболеваний молочной железы обусловлена как высокой частотой их в популяции, так и тем, что некоторые пролиферативные формы с гиперплазией эпителия рассматриваются в качестве факторов повышенного риска развития рака молочной железы. Риск развития рака молочной железы на фоне мастопатии увеличивается в 4–9 раз, а согласно данным Dupont W. (1997), даже в 37 раз, причем частота малигнизации возрастает при кистозных изменениях, кальцификации, а также при пролиферативных процессах в эпителии, выстилающем протоки и стенки кист. .Birkhauser M. (1997), Jardines L. (1999), Asbell S. (1999) отмечают, что рак молочной железы при пролиферативной форме мастопатии развивается в 7−14 раз чаще, а при локализованной с явлениями пролиферации — в 25−30 раз чаще, чем при других патологических состояниях молочных желез [6, 8–11]. Согласно мнению большинства ученых (Sitruk-Ware R., 1986; Бурдина Л. М., 1996; I. Russo., I. H. Russo, 1996; Birkhauser M., 1997; Dupont W., 1998), решающая роль в развитии мастопатии отводится нарушениям со стороны репродуктивной системы, которые проявляются прогестерондефицитными состояниями на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении. Однако очевидно, что как и для многих тканей-мишеней половых гормонов решающую роль играет не только и не столько абсолютная концентрация гормонов в крови, даже в свободной форме, сколько состояние рецепторов половых стероидов в ткани железы, а также особенности локального метаболизма гормонов [5, 8, 12–15]. ^ . Немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы играют гормоны щитовидной железы. Действие тиреоидных гормонов, основных регуляторов метаболических процессов на уровне ядра клеток, наиболее активно проявляется в формировании железистого аппарата и стромы молочных желез. Под их влиянием в молочной железе регулируется уровень рецепторов эпидермального ростового фактора, который стимулирует процессы пролиферации эпителиальных клеток и тормозит их функциональную дифференцировку. Однако окончательно непосредственное их влияние на морфофункциональное состояние молочных желез не изучено [16, 17]. Большинство авторов сходятся в определении опосредованного влияния измененного тиреоидного статуса на различные уровни регуляции функционального и морфологического состояния молочных желез. На первое место в осуществлении этого влияния выходит функциональное взаимодействие систем гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа и гипоталамус – гипофиз – гонады. Высшими звеньями многоступенчатой системы эндокринной регуляции являются центральная нервная система, действующая посредством нейростероидов, нейротрансмиттеров и нейропептидов, и гипоталамус, влияющий на нижележащие структуры посредством выработки либиринов и статинов [8, 15, 18]. ^ . Функция половой и тиреоидной систем регулируется тропными гормонами передней доли гипофиза: лютеинизирующим гормоном (ЛГ), фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), пролактином, тиреотропным гормоном (ТТГ), которые, в свою очередь, находятся под влиянием гипоталамо-корковой синхронизирующей системы [1, 18–21]. Рассматривая механизмы взаимодействия тиреоидной и репродуктивной систем, а также пути их совместного влияния на состояние молочной железы, можно выделить несколько основных моментов. Дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы может привести к изменению уровня гонадотропных гормонов и пролактина. Это обусловлено сходством структуры гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) и ТТГ, представляющих собой сложные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц. Интересен тот факт, что структура a-субъединицы ЛГ, ФСГ и ТТГ совпадает, а b-субъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеинизирующую, фолликулостимулирующую или тиреотропную активность только после соединения с a-субъединицей. Обнаруженное сходство позволило сделать заключение о возникновении этих гормонов из одного общего предшественника и, соответственно, о возможности воздействия изменений содержания одних на другие. Известно, что a-субъединица, идентичная в гонадотропных и тиреотропном гормонах, защищает b-субъединицу от действия протеолитических ферментов, а также облегчает транспортировку ее из гипофиза к периферическим тканям-мишеням, то есть в определенной степени обуславливает биологическую активность гормонов. Значение этого факта чрезвычайно важно, так как известно, что дисфункция того или иного звена эндокринной системы определяется не только гипер- или гипопродукцией гормонов, но и снижением их биологической активности на фоне нормального содержания в сыворотке крови [7]. ^ . В последние годы исследованиями in vitro и in vivo доказано, что гипоталамический тиреолиберин (ТЛ) является потенциальным стимулятором высвобождения гипофизом не только ТТГ, но и пролактина. Хотя механизмы рилизингового воздействия ТЛ на тиреотрофы и лактотрофы различны (под воздействием ТЛ происходит стимуляция синтеза тиреотрофами ТТГ и его выброс, а лактотрофами — выброс уже синтезированного ранее под воздействием других медиаторов пролактина), концентрации циркулирующих в сыворотке крови тироксина и трийодтиронина определяют уровень пролактина по механизму обратной связи путем влияния на выработку ТЛ. Увеличение содержания трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) выше нормы оказывает ингибирующее влияние на уровень пролактина. Сниженные же уровни Т3 и Т4 в плазме (например, при первичном гипотиреозе) повышают индуцированное ТЛ высвобождение пролактина и, соответственно, обуславливают развитие гиперпролактинемических состояний. Не исключено, что тиреолиберин оказывает свое стимулирующее влияние на секрецию пролактина и через повышение экспрессии генов пролактолиберина и рецепторов к нему непосредственно в аденогипофизе. Состояние гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе получило название синдрома Ван-Вика-Хенесса-Росса. Адекватная заместительная терапия гипотиреоза тиреоидными гормонами в такой ситуации приводит к нормализации секреции пролактина [1, 22, 23]. ^ . В гормональной регуляции морфофункциональных изменений молочной железы пролактин играет значительную роль. Пролактин обладает четким ростостимулирующим эффектом, индуцирует образование собственных рецепторов в молочных железах, что приводит к росту эпителиальных клеток. В синергизме с другими гормонами он контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию [24]. Лактогенный эффект пролактина резко усиливается после родов, т. е. на фоне физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона. Патологическое повышение уровня пролактина, приводящее к усилению образования соединительной ткани и дилатации молочных протоков, может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочных желез [8]. Среди изученных к настоящему времени причин развития дисгормональных процессов в молочной железе может быть не только абсолютное повышение уровня пролактина, но и нарушение ритма его суточной секреции. ^ . Помимо влияния на секрецию пролактина, тиреоидные гормоны способны воздействовать на состояние молочных желез, изменяя уровень половых гормонов. В норме циклические изменения уровней половых стероидных гормонов в течение менструального цикла влияют на морфофункциональное состояние молочных желез [16, 25]. Способность гормонов щитовидной железы изменять уровень половых стероидов обусловлена их воздействием на белоксинтезирующую функцию печени и стимулированием выработки в печени секс − гормон – связывающий глобулина (SHBG) [2]. Этот белок обладает способностью связывать эстрадиол, тестостерон и 5-дегидротестостерон. При тиреотоксикозе увеличение концентрации тиреоидных гормонов приводит к многократному повышению концентрации SHBG. Соответственно, повышение гормонсвязывающей способности плазмы обуславливает снижение скорости метаболического клиренса (СМК) — время выведения тестостерона из организма составляет 50 % от нормы, возрастание общей концентрации тестостерона в плазме и ускорение его превращения в андростендиол. Клинических признаков гиперагандрогении при этом, как правило, не наблюдается, так как вышеуказанные гормоны находятся в связанном состоянии за счет высокого уровня SHBG. Данное состояние сопровождается активацией экстрагонадного превращения тестостерона в андростендиол, андростендиола в эстрон и эстрона в эстрадиол. Развивающаяся при этом гиперэстрогенемия по механизму обратной связи приводит к снижению концентрации ФСГ. В условиях дефицита ФСГ уменьшается чувствительность тканей яичников к ЛГ, что приводит к снижению уровня прогестерона. Снижение прогестерона, в свою очередь, приводит к повышению секреции ЛГ. Повышению уровня ЛГ способствует также снижение уровня свободного тестостерона. Такое сочетанное повышение уровня эстрона и этрадиола на фоне снижения уровня прогестерона при гипертиреозе приводит к развитию пролиферативных процессов в органах-мишенях, олиго- и опсоменорее, дисфункциональным маточным кровотечениям [2, 4, 8 , 26]. В молочной железе уменьшение антиэстрогенного влияния прогестерона в сочетании с гиперэстрогенемией также ведет к пролиферативным изменениям. Интерес вызывает тот факт, что, несмотря на частое присутствие мастопатии у больных тиреотоксикозом женщин, она характеризуется относительно доброкачественным течением с преобладанием диффузных форм в сочетании с нивелированием и даже нередко полным отсутствием клинических проявлений мастопатии после купирования гипертироза. При гипотиреозе в условиях дефицита тиреоидных гормонов снижается уровень SHBG и возрастает, соответственно, СМК тестостерона. Как следствие, ускоряется превращение андростендиола в тестостерон и далее тестостерона в эстрадиол. При гипотиреозе изменяется и метаболизм эстрадиола: вместо нормального 2-гидроксилирования с образованием активных катехолэстрогенов происходит преимущественно 16-гидроксилирование с образованием эстриола. Эстриол, являясь наименее активной фракцией эстрогенов, не обеспечивает адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов, что приводит к снижению концентрации ЛГ и ФСГ. Клинически это проявляется хронической ановуляцией, дисфункциональными кровотечениями или даже развитием гипогонадотропной аменореи при гипотиреозе. Со стороны молочной железы данное состояние, сопровождающееся дефицитом прогестерона на фоне относительной гипоэстрогенемии (снижение уровня метаболически активных фракций эстрогенов), приводит к развитию инволютивных процессов, связанных как с изменением состояния рецепторов к половым стероидам, так и с особенностями местного гормоногенеза [2, 8, 22]. Воздействие пролактина на ткань молочной железы достигает своего максимума при снижении уровня эстрогенов и прогестинов. Таким образом, при гипотиреозе можно ожидать суммирования двух эффектов: изменения секреции пролактина вследствие центральных механизмов и формирования фона наибольшей чувствительности к гиперпролактинемии за счет дефицита половых стероидов. Нарушение механизма синтеза половых стероидов при гипотиреозе сходны с таковыми в перименопаузе. Известно, что именно на этот период приходится выявление более 60 % случаев рака молочной железы. С учетом этого можно утверждать, что гипотиреоидное состояние как своеобразная модель гормональных изменений в репродуктивной системе, характерных для менопаузы, является более опасным с точки зрения злокачественного перерождения в ткани молочной железы, чем гипертиреоз. Кроме того, гормональные сдвиги при гипотиреозе, приводящие к нарастанию массы тела, развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, способствуют развитию мастопатии, что связано со стимулирующим действием инсулина, который имеет собственные рецепторы на клетках эпителия долек и стимулирует их пролиферацию [16, 20]. Инсулинорезистентность ассоциирована со старением. Нейроиммуноэндокринные механизмы инсулинорезистентности — зависимое от возраста снижение продукции гормона роста, кетостероида-дигидроэпиандростерона сульфата (DHEAS), эпифизарного гормона – мелатонина наряду с прогрессированием феномена лептинорезистентности [27]. По данным С. Ю. Чуриевой (2009), для пациенток с метаболическим синдромом (в основе его развития лежит феномен инсулинорезистентности) как подросткового (в 48 % случаев), так и репродуктивного возраста (в 63 % случаев) характерен перименопаузальный тип строения и фиброз железистой ткани молочных желез, диагностируемый при ультразвуковом исследовании [28]. ^ В категорию местных факторов отнесены различные процессы, происходящие непосредственно в молочной железе. Патогенное влияния местных факторов может быть обусловлено нарушениями микроциркуляции в отдельных участках ткани молочной железы и, как следствие, ишемическими изменениями, стимулирующими избыточную пролиферацию. Аналогичные изменения, вероятно, происходят в результате длительного течения воспалительных процессов. Как известно, любое воспаление своим исходом имеет пролиферацию, при определенных условиях приобретающую фибротический характер. Лимфоцитарная инфильтрация, возникающая на фоне хронического воспаления, приводит, с одной стороны, к усилению локального цитотоксического влияния, которое на определенных этапах носит характер аутоиммунной агрессии. С другой стороны, возникают предпосылки к нарушению местно-тканевого клеточного гомеостаза. Особое значение имеют так называемые тканевые факторы роста. Факторы роста — это биологически активные вещества, стимулирующие или ингибирующие дифференцировку клеток, они являются основными переносчиками митогенного сигнала деления клеток. Под действием факторов роста ткань получает стимул к пролиферации, которая возникает вследствие усиленного деления клеток. Выделяют несколько факторов роста. Наиболее мощным из них, обладающим онкогенным эффектом в эстрогензависимых тканях (молочные железы, эндометрий), является эпидермальный фактор роста (EGF). Аналогичным эффектом обладают трансформирующие факторы роста (α-ТGF и β-ТGF). Инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF) в большинстве своем находятся в крови в связи со специальным белком, синтез которого регулируется инсулином. Таким образом, сахарный диабет, ожирение, заболевания печени и прочие состояния, сопровождающиеся нарушением выработки инсулина и IGF, снижением чувствительности тканей к инсулину, могут приводить к изменению активности IGF и опосредованно влиять на местный тканевой рост в молочных железах. Кроме того, выделяют еще сосудистый эндотелиальный фактор роста и ингибин, вырабатывающийся в клетках гранулезы фолликула [27]. Возможно, влияние уровня тиреоидных гормонов на состояние молочных желез может осуществляться и через центральную и вегетативную нервные системы. Есть данные о том, что снижение уровня стрессовых гормонов, характерных для гипотиреоза, способствует возрастанию тяжести патологического процесса в молочной железе [20]. ^ . По мнению ряда авторов [29], одним из метаболических аспектов взаимодействия между щитовидной и молочными железами является периферический обмен йода и тиреоидных гормонов. Фундаментальные исследования по изучению роли йода и периферического обмена тиреоидных гормонов в молочной железе показали снижение экспрессии 5-дейодиназы 1 типа (D-1) в клетках рака молочной железы. Тип 1 (D-1) и тип 2 (D-2) 5-дейодиназ катализируют периферическую конверсию прогормона щитовидной железы тироксина в активную форму — трийодтиронин. В норме экспрессия D−1 происходит в таких органах, как печень, почки, щитовидная железа и лактирующая молочная железа. Образование этого фермента регулируется органно-специфическим образом посредством множества факторов, таких как углеводы, трийодтиронин, тиреотропин и катехоламины. Однако в экспериментальных работах было показано, что при некоторых типах рака груди экспрессия D-1 оказывается сниженной, утерянной или регулируемой другими компонентами. При исследовании экспрессии и регуляции 5-дейодиназ в двух линиях злокачественных клеток — МСF-7 (чувствительная к действию гормонов яичников) и MDA-MB-231 (нечувствительная к действию гормонов яичников) — было выявлено, что для клеток MCF-7 характерна активная экспрессия D-1 (приблизительно 10 пмоль I (–)/мг белка в час), которая стимулируется при назначении ретинола ацетата (витамина А), но не трийодтиронина или агониста -адренорецепторов изопротеренола. В клетках MDA-MB-231 активность дейодиназ не подвергается изменению ни одним из указанных выше видов лечения. Полученные результаты подтверждают предположение о том, что экспрессия D-1 может являться дифференциальным маркером чувствительной к эстрогенам злокачественной ткани молочной железы [11]. В последнее время проведен ряд исследований, посвященных изучению экспрессии рецепторов к Na(+)/I(–) симпортеру (NIS) на клетках инфильтрирующего протокового рака молочной железы. Функция данного мембранного белка, являющегося медиатором транспорта йода в клетки, хорошо изучена для щитовидной железы [30, 31]. NIS также обнаружен в клетках лактирующей молочной железы и клетках опухолевой ткани рака молочной железы. Среди обследованных 50 пациенток с инвазивным протоковым раком молочной железы NIS-экспрессия была обнаружена в 45 (90 %) случаях [26]. Таким образом, по данным исследований, в частности, о влиянии тиреоидного статуса на молочные железы, взаимосвязи между тиреоидной и гонадными осями, изменении метаболизма стероидов при различных функциональных состояниях щитовидной железы, особенностях периферической конверсии тиреоидных гормонов, имеется взаимосвязь между патологией щитовидной и молочной желез [5, 17, 29, 32–34]. Однако недостаточное изучение механизма прямой взаимосвязи сочетанной патологии, а также то, что большинство исследователей, изучающих сочетанную патологии щитовидной и молочной желез, акцентируют внимание только на проблему рака молочной железы и не касаются доброкачественных заболеваний молочной железы, указывает на необходимость более активно заниматься разработкой данной проблемы, представляющей высокий научный интерес. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям