Клеточная альтерация и адаптация. Морфология повреждения паренхиматозные дистрофии цель лекции дать характеристику повреждению, раскрыть причины его возникнов
|
|
Скачать 7.1 Mb.
|
|
Цель лекции: дать характеристику анемиям и гемобластозам. ^ 1. Анемии 2. Гемобластозы. Анемии- это группа заболеваний или состояний, характеризующихся снижением содержания гемоглобина в единице объема у одновременном уменьшении количества эритроцитов. При анемии происходит ряд характерных изменений эритроцитов периферической крови: нарушение их формы (пойкилоцитоз, анизоцитоз) и размеров (макроцитоз, микроцитоз), насыщение эритроцита гемоглобином (гиперхромия, гипохромия), появление включений - базофильных зерен (тельца Жолли) и базофильных колец (кольца Кабо), а также при некоторых формах анемии ядерных эритроцитов (эритробласты, нормобласты, мегалобласты) и незрелых их форм (полихроматофильные эритроцты). Созревание эритроцитов происходит в костном мозге, поэтому основании изучения пунктата костного мозга можно судить о состоянии эригропоэза - гипорегенерация или гипергенерация, можно определить тип эритропоэза-эритробластический, нормобластический, мегалобластический. Классификация. На основании особенностей этиологии и главным образом патогенеза различают три основных группы анемий: 1) вследствие кровопотери - постгеморрагические; 2) вследствие нарушенного кровообразования; 3) вследствие повышенного кроворазрушения - гемолитические. Каждая группа представлена рядом форм. По характеру течения анемия может быть острой и хронической. Следует отметить, что при длительных кровопотерях, а также при гемолизе эритроцитов анемия возникает тогда, кода наступает недостаточность регенераторных возможностей костного мозга. Недостаточность эритропоэтической функции костного мозга зависит от дефицита веществ, которые необходимы для кроветворения: Fе++, витамин В12, фолиевая кислота и др. В некоторых ситуациях может происходить угнетение клеток костного мозга. В последнее время большая роль уделяется наследственным факторам, которые реализуются через генный дефект, либо ферментопатию. постгеморрагическая анемия Она может быть острой и хронической. ^ Причины - массивное кровотечение при язве желудка, разрыв маточной трубы ветви легочной артерии, аневризмы аорты. Чем больше поврежденный сосуд, тем опаснее состояние для жизни. При повреждении аорты потеря одного литра крови приводит к смерти вследствие резкого падения артериального давления даже без значительного малокровия внутренних органов. При повреждении более мелких сосудов и потери половины общего объема крови смерть наступает от острой сердечной недостаточности при выраженном малокровии. В патогенезе основных клинических проявлений острой кровопотери основную роль играет быстрое уменьшение общего объема крови - плазмы и эритроцитов, что ведет к острой гипоксии. Наблюдается одышка и сердцебиение как выражение компенсаторных реакций. В крови, повышается уровень катехоламинов. В результате гипоксии повышается содержание эритропоэтина, который стимулирует пролиферацию чувствительных к нему клеток костного мозга, в периферической крови появляются ретикулоциты. ^ Причины: длительная кровопотеря при опухолях, расширенных геморроидальных венах, при кровотечениях из полости матки, язвы желудка, гемофилии, выраженном геморрагическом синдроме В патогенезе ее большое значение имеет нарастающий дефицит железа, поэтому эту анемию в настоящее время относят к железодефицитным. ^ бледность кожных покровов, малокровие внутренних органов, жировая дистрофия миокарда, печени, выраженный геморрагический синдром, красный костный мозг в плоских и трубчатых костях, очаги экстрамедуллярного кроветворения. ^ I. Железодефицитные: -алиментарная недостаточность железа -экзогенная недостаточность железа в связи с повышеннми запросами (ювенильный хлороз) у беременных, кормящих женщин, при инфекциях; -резорбционная недостаточность железа (энтериты, резекция тонкой кишки); -идиопатическая железодифецитная. 2. Связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов: наследственные и приобретенные: отравление свинцом; дефицит витамина В6. 3. Связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК - мегалобластные анемии: -дефицит витамина В12: злокачественная пернициозная, связанные с болезнями тонкой кишки, с конкурентным расходом витамина В12, -дефицит фолиевои кислоты: анемии, связанные с болезнями тонкой кишки, .конкурентным расходом фолиевой кислоты; -наследственные анемии, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пирмидиновых оснований. 4. Гипопластическая и апластическая анемия, вызванная эндогенными и экзогенными или наследственными факторами. Следует отметить, что все эти анемии развиваются в течение длительного времени, поэтому в клинике и морфологических проявлениях ведущим фактором является состояние хронической гипоксии. В связи с этим имеются общие морфологические проявления этих анемий: 1) стромально-сосудистые: отек и фиброз стромы в органах, диапедезные кровоизлияния, гемосидероз; 2) изменения в паренхиматозных элементах - дистрофия и атрофия; 3) проявление регенераторных возможностей кроветворной ткани - красный костный мозг в трубчатых костях, очаги экстрамедуллярного кроветворения в лимфатических узлах, селезенке, строме печени, клетчатке ворот почек, слизистых и серозных оболочек. Анемии, возникающие при недостатке Fе++, витамина В12, фолиевой кислоты, принято называть дефицитными. Анемии, возникающие при недостаточном усвоении этих веществ в ткани костного мозга принято называть ахрестическими. ^ Эти анемии возникают: 1) при недостаточном поступлении железа с пищей, у новорожденных детей при недостатке его у матери при искусственном вскармливании, 2). в период полового созревания, особенно у девушек.- В литературе эта болезнь описана как "бледная немочь". Причина этого заболевания в том, что андрогены активируют эритропоэз, усиливая всасывание железа, в то время как эстрогены не обладают таким действием, 3) при экзогенной недостаточности железа в связи с повышенными запросами у беременных и кормящих, 4) при недостаточном всасывании железа из-за заболеваний желудочно-кишечного тракта. По данным разных авторов, железодефицитная анемия существует у 27% детей белой расы и у 40% - черной расы, а также у 20% женщин детородного возраста. Клинические проявления - слабость, головокружения одышка, обмороки, сидеропенические проявления - это трещины в углах рта, выраженные изменения кожи, ногтей, волос, боль и покраснение языка, дисфагия, ложные позывы на мочеиспускание, мышечная слабость, что связано с недостаточностью фермента глицерофосфатоксидазы, который содержит железо, это ахилия, снижение секреции в желудочно-кишечном тракте. ^ Малокровие внутренних органов развивается не сразу, дистрофия паренхиматозных элементов органов. Кожа сухая с трещинами в углах рта, изменение ногтей - вогнутые ногти, атрофия сосочков языка, атрофический гастрит. Красный костный мозг трубчатых костей, очаги экстрамедуллярного кроветворения. Схема ^ Наследственные анемии. В 1945 г. Кулеу описал анемию у братьев в пяти поколениях, у которых наблюдалось снижение ферментов, участвующих в синтезе гема. У мужчин дефект сцеплен с Х-хромосомой, нарушается синтез порфирина, что мешает связывать железо, и оно накапливается в организме. Железа в сыворотке много, однако эффективного эритропоэза не происходит, эритроциты становятся базофильными, в них мало гемоглобина. В костном мозге накапливается много сидеробластов. Во многих органах и тканях появляется гемосидероз, так как железо утилизируется макрофагами. С течением времени в печени развивается цирроз, что проявляется печеночной недостаточностью. Изменения в миокарде приводят к сердечно-сосудистой недостаточности, склеротические процессы в поджелудочной железе проявляются симптомами сахарного диабета, в яичках - евнухоидизмом. Приобретенные анемии, связанные с дефицитом витамина В6. Свинец блокирует сулъфгидрильные группы ферментов в синтезе гема, фиксируясь на мембранах эритроцитов. Он нарушает активность Na- и K-зависимой АТФ-азы, что ведет к снижению содержания К+ в эритроцитах. В крови при этом появляется большое количество ретикулоцитов (до 8%), в моче - аминолипоевая кислота. Нарушается метаболизм в нервной системе, появляется двигательный полиневрит, особенно в кистях рук, астения, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (колики, атония). Анемии при дефиците витамина В6 возникают редко. Витамин В6 способствует синтезу порфиринов, его дефицит иногда возникает при длительном применении противотуберкулезных препаратов у взрослых, у детей при искусственном вскармливании. Анемии, возникающие при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты. Эти анемии обозначают также как связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК, мегалобластные, гиперхромные. В обычных условиях витамин В12 (внешний фактор) всасывается в желудке и в тонкой кишке только в присутствии внутреннего фактора. Внутренний фактор - гастромукопротеин вырабатывается добавочными клетками слизистой оболочки желудка. Далее этот комплекс поступает в печень и активирует фолиевую кислоту. В12 и активированная фолиевая кислота стимулируют эритропоэз по эритробластическому пути. При недостатке этих веществ эритропоэз осуществляется по мегалобластическому типу. При дефиците В12 нарушается образование тимидина и ДНК, нарушается синхронное деление мегалобластов. В12 способствует синтезу жирных кислот в нервной ткани, этот процесс при дефиците В12 также нарушается, а значит, нарушается образование меланина. Эти изменения возникают при эндогенной недостаточности В12, при выпадении внутреннего фактора - нарушении его продукции, при нарушении ассимиляции витамина В12 и внутреннего фактора - такие анемии называются пернициозными или пернициозоподобными. В этой группе особое место занимает пернициозная анемия, которую называют также анемией Аддисона-Бирмера или злокачественной анемией. Аддисон в 1855 г. и Бирмер в 1868 г. описали изменения при этом заболевании. Известно, что выпадение секреции внутреннего фактора - гастромукопротеина при этой форме анемии происходит вследствие аутоиммунного повреждения добавочных клеток антителами, которые вырабатывается как к самим добавочным клеткам, так и к гастромукопротеину. Отсутствие внутреннего фактора приводит к дефициту витамина В12 и фолиевой кислоты и эритропоэз осуществляется по мегалобластическому типу. Мегалобласты нестойкие и быстро разрушаются как в костном мозге, так и в очагах экстрамедуллярного кроветворения. Разрушение преобладает над процессами кроветворения. В костном мозге и в крови появляются порфирин и гематин. Развивается общий гемосидероз, анемия, хроническая гипоксия и жировая дистрофия паренхиматозных элементов органов, нарушение обмена жировой ткани - общее ожирение, снижение миелинообразования в спинном мозге. ^ Анемия, бледность кожных покровов с лимонным оттенком, водянистая кровь, точечные кровоизлияния, гемосидероз, малиновый язык (гентеровский глоссит - атрофия и воспаление слизистой оболочки), атрофический гастрит (рис). и часто дуоденит, увеличение и уплотнение печени - гемосидероз гепатоцитов и очаги экстрамедулларного кроветворения.
Костный мозг в трубчатых и плоских костях вида малинового желе. В костно-мозговой ткани распад мегалобластов, эритрофагия, гемосидероз. В спинном мозге распад осевых цилиндров в задних и боковых столбах, очаги размягчения (фуникулярный миелоз). В ткани селезенки и лимфатических узлов очаги экстрамедуллярного кроветворения и гемосидероз. Течение заболевания с периодами ремиссии и обострения. Кроме истинной пернициозной анемии выделяют симптоматические пернициозные анемии: при болезнях желудка и при его резекции; при резекции тонкой кишки или при глистных инвазиях; при экзогенной недостаточности витамина В12 и фолиевой кислоты у детей либо медикаментозной, при повышенном расходе витамина В12 и фолиевой кислоты у беременных, а также при циррозе печени. Гипопластические и апластические анемии. Эти анемии возникают вследствие глубокого угнетения процессов кроветворения эндогенными и экзогенными факторами. Эндогенные факторы разнообразны. Наследственные, семейные ведут к потере способности костномозговых клеток к регенерации, костный мозг плоских костей замещается жировой тканью. Среди наследственных апластических анемий различают семейную апластическую анемию Фалькони, которая имеет хроническое течение. Для нее характерны гипохромная анемия, выраженный геморрагический синдром, пороки развития. Вторая наследственная гипопластическая анемия - это гипопластическая анемия Эрлиха. Она имеет острое и подострое течение. При ней значительно выражен геморрагический синдром, признаки регенерации костного мозга отсутствуют, в исходе может развиться сепсис. Среди экзогенных факторов, ведущих к развитию анемии этого типа,- лучевая энергия, токсичные вещества, медикаментозные воздействия. Угнетение регенераторных процессов в костном мозге идет медленно в течение нескольких лет и заканчивается полным подавлением всех ростков его (панмиелофтиз - чахотка костного мозга). Развиваются гемосидероз, геморрагический синдром, жировая дистрофия паренхиматозных органов, язвы в желудочно-кишечном тракте, очаги гнойного воспаления. Подобного рода анемия развивается при замещении костного мозга опухолевой тканью (лейкозы, метастазы) или соединительной тканью при остеомиелосклерозе. ^ Гемолитические анемии - это анемии, при которых процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом кровообразования. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов и за их пределами. При этом распадается гем, и из его частей синтезируются два пигмента: гемосидерин и билирубин. При быстром массивном гемолизе возникает гемоглобинурийный нефроз острый нефроз выделения), что приводит к смерти от острой почечной недостаточности. Общими морфологическими изменениями в органах и тканях являются: гиперпластические процессы в костном мозге, очаги экстрамедуллярного кроветворения, общий гемосидероз, гемолитическая желтуха, дистрофия паренхиматозных элементов в органах. Гемолитические анемии делят на: обусловленные внутрисосудистым гемолизом, обусловленные внесосудистым гемолизом (внутриклеточным), эритроцитопатии, эритроэнзимопатии, гемоглобинопатии. Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом, возникают при токсических воздействиях (гемолитические яды, большие ожоги), при инфекциях (сепсис, малярия), переливании несовместимой крови (посттрансфузионные). При малярии происходит распад эритроцитов, в которых селится плазмодий в форме шизонда, кроме того, на эритроцитах фиксируется иммунный комплекс, содержащий паразитарный антиген. Все это приводит к анемическим кризам с гемоглобинурийной лихорадкой, резко выраженной анемией и почечной недостаточностью. Посттрансфузионные анемии по группе и резус-фактору делятся на изоиммунные и аутоиммунные. Изоиммунные возникают при гемолитической болезни новорожденных: появляются антитела матери (резус отрицательной) на эритроциты плода. Возникает гемолитическая болезнь новорожденных, которая существует в трех формах: общий врожденный отек, врожденная анемия новорожденных, тяжелая желтуха новорожденных. Для общего врожденного отека (отечная форма анемии) характерны отек подкожной клетчатки, головного мозга и его оболочек, значительная гепато- и спленомегалия, гипертрофия миокарда. При врожденной анемии новорожденных (анемическая форма) находят малокровие внутренних органов и пневмонию. Тяжелая желтуха новорожденных развивается на вторые сутки, проявляется желтухой кожи и внутренних органов, а также области подкорковых ядер, печень и селезенка увеличены, в них находят эритробластоз и гемосидероз. Аутоиммунные анемии появляются при группе ревматических болезней, медленных вирусных инфекциях, медикаментозных воздействиях, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. Гемолитические анемии, обусловленные внесосудистым гемолизом. Для них характерны распад эритроцитов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. В клинике типична триада: анемия, спленомегалия, желтуха. Внесосудистый гемолиз, более общий способ разрушения красных клеток, имеет место в значительной степени в пределах фагоцитирующих клеток селезенки и печени. Мононуклеарная система фагоцита удаляет эритроциты из кровообращения всякий раз, когда красные клетки повреждены или иммунологически изменены. Чтобы успешно пройти селезеночные синусоиды, для красных клеток необходимы чрезвычайные изменения формы, деформационная репозиция делает этот проход трудным и ведет к селезеночной секвестрации, сопровождаемой фагоцитозом (схема). Выделяют три следующих вида гемолитических анемий. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов - эритроцитопатии. При этом преобладают больные микросфероцитозом (в Европе составляют 200-300 на 1 млн человек), овалоцитоз и элиптоцитоз встречаюгся реже (схема). Эритроэнзимопатии - нарушение активности ферментов эритроцитов, в патогенезе большую роль играет недостаток активности ферментов гликолиза и АТФ. Болезнь проявляется острыми гемолитическими кризами, реже течет как хроническая гемолитическая. Гемоглобинопатии (гемоглобинозы). В основе лежит нарушение синтеза гемоглобина. В 1925 г.Lee Сj1еу описал талассемию, в основе которой лежит нарушение синтеза одной из белковых цепей гемоглобина. Для нее характерен аутосомно-доминантный путь наследования. При талассемии резко уменьшается количество РНК, необходимой для синтеза цепи, - образуется фетальный гемоглобин, который активно удерживает кислород. Заболевание проявляется выраженной или незначительной гипохромной анемией, содержание железа сыворотки нормально, развивается состояние гипоксии, бывают гемолитические кризы. Проявляется патология при инфекциях, медикаментозных воздействиях. Выделяют также анемии, связанные с нарушением структуры цепей глобина НЬ-S. В крови появляются аномальные гемоглобины. Тяжелая анемия возникает при гомозиготном состоянии, практически слабая - при гетерозиготном. При гемоглобине-S нарушается последовательность аминокислот в цепи - валин вместо глутамина. Эритроциты меняют свою форму и становятся серповидно-клеточными (серповидно-клеточная анемия) - схема. Они быстро распадаются. Это наследственное заболеваение более выражено в Африке, на Кубе, Ближнем Востоке, в Закавказье. ГЕМОБЛАСТОЗЫ Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. Гемобластозы подразделяются на системные заболевания - лейкозы, а также регионарные - лимфомы. Отличия между лейкозами и лимфомами заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения. Известно, что в терминальной стадии лимфомы дают обширное метастазирование, в том числе и в костный мозг. Другим важным отличием между лимфомами и лейкозами является то, что при лейкозах опухоль первично возникает на территории костного мозга, а при лимфомах костный мозг поражается вторично в результате метастазирования. При лейкозах опухолевые клетки, как правило, обнаруживаются в крови, поэтому в литературе используется термин для обозначения лейкозов, предложенный еще Р. Вирховым - "лейкемия". В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о существовании предопухолевой стадии лейкозов и лимфом. Предлагается термин "предлейкоз" и предлимфома" для обозначения состояний с различными качественными и количественными изменениями кроветворной ткани, нередко предшествующими развитию гемобластозов. Эпидемиология. Опухоли кроветворной и лимфоицной ткани в числе 5 самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей детей первых 5 лет жизни на их долю приходится 30% случаев. Этиология. Как все опухоли, гемобластозы могут вызываться разнообразными мутагенными факторами экзогенного и эндогенного происхождения, действующими на стволовые и полустволовые клетки-предшественницы. Большое значение в вазникновении ряда гемобластозов имеет наследственный фактор. Роль ионизирующей радиации в возникновении гемобластозов доказывается наблюдениями за пациентами, заболевшими лейкозами и лимфомами через определенные временные интервалы после атомной бомбардировки Японии, аварий на АЭС, ядерных испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей получавших радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения - кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей. Роль химических канцерогенов доказывается данными экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на вредных предприятиях с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу других онкологических заболеваний. Использование таких цитостатических препаратов, как мелфалан, азатиоприн, лейкеран, миело-сан, антибиотика левомицетина, может приводить к возникновению острого и хронического миелолейкоза, острого миеломонобластного лейкоза и эритромиелоза. Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобластозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна-Барра (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные, доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез). Роль наследственности в развитии гемобластозов подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (болезнь Дауна, Блума, анемия Фанкони), с нерасхождением половых хромосом (болезнь Клайнфельтера, Тернера), а также существованием "лейкозных семей". Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдриджа, болезнь Брутона). Патогенез. Множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, приводят к одинаковым результатам - злокачественной трансформации. Следовательно, существует так называемое узкое место, через которое могут осуществлять свое воздействие различные агенты. Такое место, вероятнее всего, находится в геноме клеток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом может происходить усиление экспрессии, амплификация, точковая мутация или другие изменения протоонкогенов, превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера, превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии. Так, при лимфоме Беркитта происходит реципрокная транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген с-mус из 8 хромосомы перемещается на 14 и попадает в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с точковой мутацией N-rаs. При хроническом миелолейкозе нередко встречается филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате реципрок-ной транслокации между 9 и 22 хромосомами. Образуется новый ген гибрид с-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозинкиназной активностью. Онкогены обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, например, при В-лимфоцитарных лимфомах и лейкозах происходят разрывы в 14 хромосоме в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых цепочек иммуноглобулинов. При Т-лимфоцитарных лейкозах и лимфомах-в локусе 11q гена альфа-цепочек рецепторов Т-лимфоцитов. Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигнизации одной стволовой или полустволовой клетки, дающих пул опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения подтверждается экспериментальными и клиническими данными по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же больного клоновой метки - хромосомной или изоферментной. Например, во всех опухолевых клетках при хроническом миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома. Стволовые клетки составляют примерно 0,01-0,001% всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка стволовых и полустволовых клеток-предшественниц управляется факторами роста и стромальным микроокружением, что подтверждается экспериментами с клеточными культурами, где рост и дифференцировка клеток происходят только в присутствии факторов роста или стромалъных клеток. Стромальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, связанные с их клеточными мембранами, а также гепаринсульфатами стромы, обеспечивая тем самым локальный рост. Работы по морфологии и клеточной кинетике гемобластозов, в первую очередь лейкозов, показали, что при развитии опухолей происходит не только малигнизация на уровне стволовых и полустволовых клеток-предшественниц, но также развивается блок дифференцировки в пуле опухолевых клеток. ЛЕЙКОЗЫ При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на территории костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. Механизмы этого явления мало изучены. вероятно, речь идет не о простом механическом вытеснении, а скорее о подавлении нормальных ростков клоном лейкозных клеток с участием особых факторов и контактного торможения. 3 результате этого процесса у больных лейкозами закономерно развиваются различные варианты цитопений - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений. Метастазирование при лейкозах сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах - печени, селезенке, лимфатических узлах и других органах. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками - инфаркты, язвенно-некротические осложнения. Принципы классификации лейкозов. Выделяют пять основных принципов классификации: характер течения лейкозов, степень дифференцировки опухолевых клеток, цитогенез, иммунный фенотип опухолевых клеток, общее число лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови. По характеру течения выделяют острые, протекающие менее года, и хронические, существующие длительное время. ^ выделяют недифференцированные, бластные и цитарные лейкозы. При высоком блоке дифференцировки лейкозные клетки могут напоминать стволовые и бластные клетки первых четырех классов клеток-предшественниц (схема кроветворения Черткова И.Л., Воробьева А.И., 1993). Поэтому по степени дифференцировки эти лейкозы называют бластными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы - это бластные и недифференцированные лейкозы. При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными. Цитогенетические варианты лейкозов основываются на представлениях о кроветворении (см. схему). Острые лейкозы по цитогенезу подразделяются на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритромиелобластный, мегакариобластный, недифференцированный. Хронические лейкозы представлены лейкозами миелоцитарного происхождения (хроническим миелоцитарным лейкозом, хроническим нейтрофильным лейкозом, хроническим эозинофильным лейкозом, хроническим базофильным лейкозом, миелосклерозом и другими), лимфоцитарного происхождения (хроническим лимфолейкозом, парапротеинемическим лейкозом - миеломной болезнью, первичной макроглобулинемией Вальденстрема, болезнью тяжелых цепей Франклина; лимфоматозом кожи - болезнью Сезари и др.), моноцитарного происхождения (хроническим моноцитарным лейкозом, гистиоцитозом X). ^ В настоящее время стало возможным проводить более точное типирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного фенотипа по экспрессии СВ 19, СD20, СD5, легких цепочек Ig, и других антигенных маркеров. ^ лейкемические (более 50-80х10 лейкоцитов, в том числе бластов), сублейкемические (50-80х10, в том числе бласты), лейкопенические (лейкоциты в периферической крови ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (лейкоциты в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют). Морфологическое исследование имеет большое значение в диагностике лейкозов. Основными методами прижизненной морфологической диагностики являются исследования мазков периферической крови и биоптатов костного мозга, которые получают при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины, а также других органов. ^ Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка цитоплазмы могут варьировать. Бласты составляют 10-20% костномозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования - цитохимических и иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды cуданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров В-, Т-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного происхождения. В периферической крови и в костном мозге описывается феномен лейкемического провала ("hiatus leucemicus"), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм. В костномозговой ткани происходит вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных фирм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань. Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит - некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий больных к смерти. В результате тромбоцитопении, повреждения печени и стенок сосудов у больных острыми лейкозами нередко развивается геморрагический синдром вплоть до развития смертельных осложнений - кровоизлияний в головной мозг и желудочно-кишечных кровотечений. Использование активной цитостатической терапии оказало влияние на течение острых лейкозов, т.е. привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с чем в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный). Наибольшее значение среди острых лейкозов имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы. ^ Самый распространенный лейкоз в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, а также других органов. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиотерапии. В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК -положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды. В 2/3 случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между 8 и 14 хромосомами. Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лимфоцитов. На Т-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15% наблюдений. Преобладают В-клеточные лейкозы. Выделяют несколько форм лимфобластного лейкоза, руководствуясь иммунологическими фенотипами опухолевых клеток, что имеет значение для выбора терапии и прогноза. Преобладающие В-лимфобластные лейкозы представлены ранним, промежуточным и поздним вариантами, отличающимися по экспрессии СD10, поверхностного Ig и терминальной диоксинуклеотидтрансферразы. Маркерами Т-лимфобластного лейкоза являются антигены CD7 и Т-рецепторов. У детей преобладают промежуточный вариант, у взрослых - ранний и промежуточный. Прогноз у детей значительно лучше, чем у взрослых. Выживаемость соответственно составляет 60 и 30%. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе. ^ лейкоз. Наиболее частая форма заболевания у взрослых с относительно хорошим прогнозом - ремиссии наступают у 70-80% больных, полные ремиссии - у 25% больных. Описываются наблюдения развития острого миелобластного тейкоза у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом (кожаная индустрия в Турции, производство синтетических клеев и др.), принимавших цитостатические препараты, а также у страдающих наследственными заболеваниями - болезнью Дауна, анемией Фанкони, синдромом Блума. Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК-положительную диффузно окрашенную цитоплазму, содержат липиды, пероксидазу, эстеразы. Инфильтрируют костный мозг, приобретающий макроскопически пиоидный вид, селезенку, печень, лимфатические узлы, слизистую желудочно-кишечного тракта, что сопровождается язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями. В 1/3 случаев лейкозные инфильтраты обнаруживаются в легких ("лейкозный пневмонит"), в 1/4 - в оболочках мозга ("лейкозный менингит"). По иммунологическим фенотипам выделяют 6 вариантов заболевания. Умирают больные от кровоизлияний в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений и инфекционных осложнений. течение цитостатиками изменило проявления заболевания, пролонгировало жизнь больным. ^ Отличаются от острых цитарной дифференцировкой опухолевых клеток, более длительным стадийным течением. Первая стадия заболеваний характеризуется присутствием одного клона опухолевых клеток, течет годами, относительно доброкачественно, хронически и называется моноклоновой, доброкачественной. Вторая стадия связана с появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым, злокачественным течением с появлением множества бластов и называется злокачественной, поликлоновой стадией, или стадией бластного криза. 80% больных хроническими лейкозами погибают в стадию бластного криза. Цитогенетические исследования показали, что злокачественная трансформация кроветворных клеток при хронических лейкозах может происходить на очень ранних стадиях - на стадиях стволовых клеток. Цитарный характер лейкозов связан с низким блоком дифференцировки в опухолевых клетках. При хронических лейкозах лейкозные инфильтраты обнаруживаются в костном мозге, где в связи с длительным течением и цитостатической терапией нередко развитие миелофиброза в печени, селезенке и лимфатических узлах, которые иногда достигают значительных размеров. Хронические лимфоцитарные лейкозы. Эти формы объединяются в две группы. Первая - хронический лимфолейкоз и примыкающие к нему болезнь Сезари (лимфоматоз кожи), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный лейкоз (В-клеточный), волосато-клеточный лейкоз (В-клеточный). Вторая группа - парапротеинемические лейкозы. Наибольшее значение имеет хронический лимфолейкоз. ^ Встречается обычно у лиц старше 40 лет чаще в пожилом возрасте. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Заболеваемость достигает 6 случаев на 100 000 населения. Цитогенез - из ранних В-клеток в 95% случаев. Опухолевые клетки напоминают пролимфоциты и малые лимфоциты и экспрессируют параглобулин, СD19, СD20, СD5. В клинике преобладает лимфаденопатия, анемия (нередко аутоиммунная), тромбоцитопения, гранулоцитопения, имеется выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям. Прогноз заболевания относительно хороший, протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Однако в финале может развиться бластный криз. Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Селезенка резко увеличена, достигает в отдельных случаях массы в несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени. Умирают больные обычно от инфекционных осложнений. Описаны наблюдения трансформации хронического лимфолейкоза в неходжкинские лимфомы. ^ В эту группу входят три заболевания - миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина. Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопролиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты - парапротеины, что связано с их цитогенезом. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины. Наибольшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь. Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома) встречается в основном у взрослых. Описаны единичные наблюдения у людей моложе 30 лет. Свое название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на территории костного мозга (миелон - костный мозг). Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина. ^ в костном мозге выделяют диффузную, диффузно-узловатую, множественно-узловатую формы миеломы. По клеточному составу - плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфноклеточную и мелкоклеточную миелому [Струков А.И., 1959]. ^ различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни: несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса, G-, А-, М-миеломы. Наиболее часто встречаются G-, А-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75%, 20% и 15% наблюдений соответственно. Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ребра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис, остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счет активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Высказываются предположения, что в качестве активирующих остеокласты субстанций могут выступать интерлейкин-1 и бета-транформирующий фактор роста, выделяемые миеломными клетками. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах. Осложнения миеломной болезни развиваются в связи с деструкцией костной ткани - патологические переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапрогеинов - амилоидоз (АL-амилоидоз), парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов. ^ это группа лейкозов, содержащих опухолевые клетки типа процитарных и цитарных предшественников миелоицного ряда, в которую входят: хронический миелоцитарный лейкоз с/без филадельфийской хромосомы, ювенильный хронический миелоцитарный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, первичный миелофиброз (мегакариоцитарная дифференцировка опухолевых клеток). Разнообразие форм хронических миелоцитарных лейкозов обусловлено существованием общей клетки-предшественницы гранулоцитарного, моноцитарного, мегакариоцитарного, эозинофильного и базофильного ростков. При развитии всех этих форм злокачественная транcформация, вероятно, происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки миелоидного ростка, так как цитогенетические маркеры можно обнаружить во всех ветвях этого ростка. Хронический миелолейкоз. Представляет наибольший интерес. Это редкое заболевание, на долю которого приходится 15% всех случаев лейкоза. В США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев. Встречаются в любом возрасте, немного чаще у лиц мужского пола. В развитии заболевания имеют значение те же этиологические факторы, что и при остром миелобластном лейкозе. Цитогенетическим маркером заболевания является филадельфийская хромосома, свидетельствующая также и о плохом прогнозе. Заболевание протекает в 2 или даже 3 стадии: хроническая стадия, промежуточная (выделяется клиницистами, так как требует особых терапевтических мероприятий) и бласттрансформации. Хроническая стадия длится 3-4 года, нередко не имеет клинических проявлений. Морфологически в эту стадию обнаруживают сплено- и гепатомегалию, анемию. В костном мозге, периферической крови, в селезенке, в печени и в лимфатических узлах обнаруживают увеличение про- и цитарных форм миелоидного ростка, имеющих маркеры одного опухолевого клона. Промежуточная стадия сопровождается нарастанием слабости, повышением температуры тела, появлением клеток с новыми цитогенетическими отклонениями, резистентных к использованным ранее цитостатикам, прогрессированием сплено- и гепатомегалии. Фаза длится несколько месяцев, но при правильном назначении лечения может быть пролонгирована. Фаза бласттрансформации- бластного криза - заканчивается смертью больных, несмотря на терапию, в очень короткие сроки. В инфильтратах в костном мозге и во внутренних органах, а также в периферической крови появляются бластные формы (12-25%), опухолевые клоны с новыми цитогенетическими нарушениями. У 10% больных заболевание заканчивается миелофиброзом, обусловленным действием цитостатиков. Другой причиной миелофиброза может быть двухростковая пролиферация клеток типа цитарных предшественников грануло- и мегакариоцитарного ростков. Последние продуцируют фактор роста тромбоцитарных пластинок, активирующий фибробласты. На аутопсии имеются характерные изменения внутренних органов: пиоидный костный мозг, значительная сплено- и гепатомегалия, умеренное увеличение лимфатических узлов.
|
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям