Принципы диагностики и лечения
|
|
Скачать 3.22 Mb.
|
9. ТАЛАССЕМИИТалассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной или более цепей глобина. Вследствие нарушения баланса продукции цепей глобина развиваются неэффективный гемопоэз, дефектность продукции Hb, гемолиз и анемия различной степени тяжести. ^ • Каждая молекула Hb состоит из двух раздельных пар идентичных цепей глобина. • Гемоглобин взрослых лиц представлен в 96% случаев HbА (22) и приблизительно в 2,5 %-НвА2 (22). • Плод: преобладание фетального Hb (HbF) (22). • Эмбриональный Hb: Hb Gower 1 (22), Hb Gower 2 (22) и Hb Portland (2) до 8-ой недели внутриутробного развития. • В течение развития плода происходит переключение продукции с , к , -цепи заменяются -цепями; после рождения преобладает продукция и -цепей. • -цепи продуцируются в малых количествах, начиная с 8-10 недели гестации, продукция их увеличивается к 36-й неделе беременности. • -глобин изначально продуцируется в больших количествах, его синтез уменьшается с 36 недели беременности. • При рождении образование -глобина и -глобина приблизительно одинаково. • К первому году жизни продукция -глобина составляет менее 1% общего количества не--глобина. • Синтез HbF может усиливаться у взрослых при состоянии гемопоэтического стресса. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ • Выборочный дефицит одной или более полипептидных цепей глобина имеет два непосредственных последствия: • снижение синтеза Hb • дисбаланс синтеза цепей глобина с появлением избыточного количества цепей глобина. ^ -Талассемия • Представлена двумя основными вариантами: • -талассемия — с полным отсутствием образования -цепи • -талассемия — с частичным дефицитом продукции -цепи • Отличительными критериями обоих вариантов является увеличение количества HbА2 у гетерозигот. -Талассемия: • в некоторых случаях не продуцируются ни , ни -цепи, тогда как терминальный остаток цепи сливается с С-терминальным остатком -цепи; этот вариант получил название Hb Lepore. • При гомозиготной -Талассемии • Синтез -цепей отсутствует или значительно снижен, вследствие чего появляются гипохромные эритроциты. • Избыток нестабильных -цепей приводит к агрегации и преципитации их в эритроидных предшественниках (как в ядре, так и в цитоплазме), вызывая деструкцию патологических эритроцитов (неэффективный эритропоэз). • ^ -Талассемии тяжесть состояния больных (-вариант) обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избыточных а-цепей и их нестабильности; эритроциты этих больных содержат преципитированные -цепи, так же как и избыток -цепей. • Характерна гипохромная микроцитарная анемия с увеличенной концентрацией HbА2. • При °-талассемии продуцируется только HbF и очень небольшое количество HbА2. • У больных талассемией, как и у здоровых лиц, HbF гетерогенно распределен среди эритроцитов. • При наследственном персистировании HbF наблюдается значительный синтез -цепи, но после рождения у ребенка нет свободных -цепей, которые агрегируют и нарушают жизнеспособность эритроцитов при других видах талассемии. -Талассемия: • Снижение HbА2 у гетерозигот и отсутствие HbА2 у гомозигот. • при гомозиготном состоянии HbF может составлять 100%, при гетерозиготном состоянии — 10-25%; • клинические проявления не наблюдаются, но могут отмечаться изменения, характерные для талассемии. -Талассемия • Обычно является следствием делеции одного или более четырех -генов. • Различают два главных клинических фенотипа: hb Bart's с водянкой плода, гомозиготный для а°-талассемии и Hb при Н-болезни — соединение гетерозиготного состояния для ° и +-талассемии. • Нарушенная продукция а-цепей: начало заболевания наблюдается как у плода, так и у взрослых лиц. • Избыток у-цепей образует растворимые гомотетрамеры или Hb Bart's. • Избыток -цепей способен образовывать Hb, состоящий из -гомотетрамеров (НвН), который является очень нестабильным и образует преципитаты в эритроцитах. Клетки, содержащие HbН, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. • Hb Bart's и HbН имеют высокую аффинность к кислороду. • Hb Bart's с водянкой плода: тяжелая внутриматочная гипоксия, массивный отек, тяжелый эритробластоз, значительно гипертрофированная плацента. ПАТОГЕНЕЗ • Тяжелая анемия и высокая аффинность к кислороду hbf у гомозигот при -талассемии вызывают выраженную тканевую гипоксию. • При тяжелых формах -талассемии высокая аффинность к O2 Hb Bart's и HbН приводит к гипоксии тканей. • Гиперпродукция ЭПО вследствие выраженной гипоксии и экспансия КМ ведут к деформации лицевого скелета с возникновением частых инфекций синусов и уха, остеопорозу и патологическим переломам. • Массивный эритропоэз истощает содержание белков организма, а также ведет к гиперурикемии, развитию подагры, вследствие повышенной клеточной деструкции, а также вызывает развитие дефицита фолатов. • Удаление патологических эритроцитов с преципитированными цепями глобина ведет к развитию гипертрофии и спленомегалии. • Экстрамедуллярные очаги кроветворения в селезенке и печени являются причиной развития спленомегалии. Избыточное кроветворение в костях способствует их деформации, а выраженная тканевая гипоксия — нарушению развития ребенка. • Селезенка может секвестрировать эритроциты и увеличивать таким образом объем плазмы, вызывая развитие дилюционной анемии. ^ • Наиболее широко распространена -талассемия в странах Средиземноморья, Среднего Востока, Индии, Пакистана, Южной Азии, Китая, Средней Азии. Спорадически встречается в Европе. • -талассемия широко распространена в Африке, странах Средиземного моря. Среднем Востоке, Южной Азии. • °-талассемия наблюдается у населения Средиземноморья и Азии. Исключительно редко встречается в Африке и на Среднем Востоке. ^ Большая -талассемия • Гомозиготное или смешанное гетерозиготное состояние. • Новорожденные при рождении нормальные; анемия развивается в течение первых месяцев жизни, быстро прогрессирует. • Начало симптомов заболевания после первого года жизни более типично для промежуточной -талассемии. • При гомозиготной -талассемии необходимо проведение интенсивной трансфузионной терапии. • Клинические проявления у детей, которым не проводилась адекватная трансфузионная терапия: • Пигментация кожи. Хроническое изъязвление голеней. • Гиперметаболическое состояние: ознобы, ночные поты, гиперкалиемия. • Частые инфекции, дефицит фолатов, спонтанные переломы. • Резкая гиперплазия кроветворного КМ приводит к нарушениям скелета: малый рост, квадратный череп, утолщенная переносица, выступающие скуловые дуги, сужение глазных щелей. • Рентгенологически определяются: утолщение губчатого слоя костей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. • Количество ретикулоцитов повышено, но степень раздражения КМ намного выраженное, чем степень ретикулоцитоза (неэффективный эритропоэз). • Значительно увеличены печень и селезенка. • Симптомы гемохроматоза к пубертатному периоду: низкий рост, эндокринные проблемы (диабет, адреналовая недостаточность), изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Смерть обычно вследствие кардиального гемохроматоза. • Дети, получавшие адекватные трансфузии, растут и развиваются нормально до появления симптомов отложения железа, которые обычно регистрируются в 10-ти летнем возрасте. ^ • Промежуточная -талассемия: отмечается более позднее начало, при данной форме заболевания необходимость в трансфузиях значительно меньше, чем при большой -талассемии; в отдельных случаях трансфузии эритроцитов не проводятся. • Тяжелые формы: анемия появляется позже, чем при большой Р-талассемии, и обычно требует трансфузий эритроцитарной массы. Отмечается задержка роста и развития. Различные скелетные деформации. Спленомегалия. • Умеренные формы обычно протекают бессимптомно, уровень Hb 100-120 г/л, трансфузии не требуется. ^ • Отсутствие клинических симптомов у гетерозиготного носителя случайно обнаруживается при исследовании крови. -Талассемия • Норма (/); бессимптомный носитель (-/) • Взаимодействие гаплотипов -талассемии наблюдается в 4-х фенотипических категориях: • Черты -талассемии (-/-) или (--/). Умеренные гематологические изменения без клинической симптоматики. Низкие цветовой показатель, MCV, МСН, различные уровни Hb Bart's при рождении. • Болезнь HbН (-/-). Гемолитическая анемия [НвН ()] с гипохромией эритроцитов. • Hb Bart's с водянкой плода (--/--). Несовместимость с жизнью. ^ • Наиболее частая причина мертворождаемости в Юго-Восточной Азии. Если ребенок рождается живым, то обычно умирает через несколько часов после рождения. • Массивный отек, бледность, гепатоспленомегалия. Отек сходен с клиническими проявлениями отечного синдрома при Rh-несовместимости. • Высокая частота развития токсикоза беременности. • На аутопсии: массивный экстрамедуллярный гемопоэз. ^ • Наблюдается разнообразие клинических проявлений: • микроцитарная гемолитическая анемия со спленомегалией различной степени. • присутствует HbА как основной гемоглобин, содержание HbН варьирует от 5 до 30%. • изменения со стороны скелета. ^ • Течение бессимптомное без спленомегалии или объективных изменений. • Оба родителя новорожденного с водянкой плода (hb Bart's) имеют признаки °-талассемии. • При талассемии HbН один родитель имеет признаки °-талассемии, другой — +-талассемии. ^ -талассемия Большая -талассемия • Тяжелая анемия: Hb 20-30 г/л. В мазке крови — выраженный анизо-, пойкилоцитоз, гипохромия, мишеневидные клетки, базофильная пунктация эритроцитов, ядросодержащие эритроциты. Количество ретикулоцитов умеренно повышено. Включения Hb в гипохромных эритроцитах (обнаруживаются при суправитальном окрашивании метиленфиолетовым). После спленэктомии отмечается появление большого количества этих включений, плоских макроцитов и деформированных эритроцитов небольших размеров. • Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное или слегка повышено. • Костный мозг: выраженная эритроидная гиперплазия, патологические эритробласты с пунктацией, повышение количества сидеробластов. Значительно увеличенные запасы железа в организме. • Неэффективный эритропоэз. Значительное укорочение срока жизни эритроцитов. • Гемоглобин: повышение содержания HbF (от 10 до 90 %), HbА отсутствует при -талассемии. Концентрация HbА2 может быть низкой, нормальной или высокой. ^ • Анемия обычно легкой степени (Нв 90-110 г/л). • Эритроциты микроцитарные и гипохромные: цветовой показатель ниже 0,7, MCV 50-70 fl, MCH 20-22 пг. Гемоглобин: HbА2 может быть снижен до нормальных величин при развитии дефицита железа. -Талассемия Синдром водянки плода (Нв Bart's) • Мазок крови: выраженные талассемические изменения; большое количество ядросодержащих эритро-и нормобластов. • Гемоглобин: преобладание Hb Bart's и Hb Portland (22) 10-20%. ^ • Мазок крови: гипохромные, микроцитарные эритроциты; повышенная полихромазия. • Незначительный ретикулоцитоз (приблизительно 5%). • В эритроцитах в большом количестве встречаются включения HbН после инкубации крови с бриллиант-крезилом голубым. °-талассемия и +-талассемия •При исследовании мазка крови обнаруживают сходные с -талассемией черты °-талассемии: • При рождении содержание Hb Bart's составляет 5-15 %. Hb Bart's исчезает в пубертантном периоде. • Очень редко в мазке крови обнаруживают клетки с включениями HbН. -талассемии • При рождении Hb Bart's составляет 1-2 %, однако не во всех случаях. • Главным методом диагностики носительства -талассемии является генетическое исследование. ^ • В детском возрасте наследственная сидеробластная анемия может напоминать талассемию, но исследование КМ помогает в проведении дифференциальной диагностики. • Высокий уровень HaF обнаруживают при ювенильном ХМЛ, исследование КМ разрешает диагностические сомнения в пользу хронической лейкемии. ^ • Рекомендованы трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов. • Вначале, для поднятия уровня Hb до уровня 100-140 г/л, применяют ударный курс лечения: 8-10 трансфузий за 2-3 недели. Затем трансфузии проводят реже, каждые 3-4 недели, из расчета 20 мл/кг массы тела. • Необходимо помнить, что у каждого ребенка, которому будет проводиться интенсивная трансфузия эритроцитов, впоследствии может развиться миокардиальный сидероз, который часто является непосредственной причиной смерти. • Показано подкожное введение дефероксамина вечером перед трансфузией: доза устанавливается индивидуально для получения максимальной экскреции железа с мочой. • Продолжение вечерних инфузий дефероксамина, мониторирование экскреции железа. Прием аскорбиновой кислоты по 50-100 мг/день повышает экскрецию железа с мочой. • При проведении терапии дефероксамином необходимо назначение поддерживающей терапии, направленной на снижение его токсических эффектов: • локальных эритем и болезненности на месте введения препарата; • нейросенсорной токсичности, возникающей у 30 % пациентов; • выпадения волос и др. • ^ в большинстве случаев не проводится. • При высоком содержании сывороточного железа и железа в моче после введения 500 мг десферала применяют железосвязывающие препараты. • Фолиевая кислота 0,005 х 2 раза в день. • ^ практически не отличается от лечения гетерозиготной р-талассемии. Основным методом лечения гемоглобинопатии Н является спленэктомия. ^ • Раннее лечение инфекций по общепринятым принципам. Необходима своевременная стоматологическая помощь, так как наличие костной деформации лицевого скелета способствует быстрой манифестации инфекционно-воспалительных процессов. Симптоматическая терапия. • Болезнь HbН: предотвращение приема оксидантных лекарственных препаратов. Спленэктомия, если наблюдается сочетание тяжелой анемии и спленомегалии. ПРОГНОЗ • Пик смертности при большой талассемии наблюдается в возрасте после 15 лет, если ранее не проводилась хелатирующая терапия. • Трансплантация КМ, проведенная в раннем возрасте с использованием HLA-совместимого донора, может привести к выздоровлению. • При гомозиготной промежуточной талассемии может развиться гемохроматоз и тяжелые костные нарушения в 30-40 летнем возрасте. • Высокая вероятность возникновения сахарного диабета вследствие отложения железа в поджелудочной железе. ПРОФИЛАКТИКА • Генетическое консультирование, внимание к носителям генов потенциального риска. Для пренатальной диагностики обследование матерей при первом посещении гинеколога; если мать является носителем талассемии, обязательно обследуют отца. Если оба родителя несут гены тяжелой формы талассемии, предлагается пренатальное диагностическое обследование плода и прерывание беременности. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям