В. В. Аничкин (Гомель), С. Б. Мельнов (Минск), М. Е. Абраменко (Гомель), А. Д. Наумов (Витебск), Е. И. Барановская (Гомель), В. С. Новиков (Санкт-Петербург), В. Н. Беляковский (Гомель), И. А. Новикова (Гомель)
|
|
Скачать 4.39 Mb.
|
При повторной стратификации риска неблагоприятного исхода после применения ТЛТ, АКШ, ЧТКА, медикаментозного курса лечения повторные сеансы ГБО (гипербарическое прекондиционирование?) призваны стабилизировать общее состояние пациента и позволяют определить в конечном итоге позитивный исход как маркер эффективности проведенного лечения ОКС.
Для осуществления вышеизложенного требуется полное взаимодействие между реаниматологом и барофизиологом с постоянным контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления пациента, интенсивности гипероксического и температурного воздействия в барокамере при сохранении возможности продолжения внутривенной инфузии лекарственных средств.
Реализация исследовательской программы по применению ГБО в практике терапии ОКС приведет к реальному увеличению выживаемости пациентов и уменьшению частоты осложнений ИМ, что позволит оптимизировать лечебную стратегию вышеуказанной нозологии.
Экспертами европейской ассоциации барофизиологов и подводной медицины выдвинуты позиции, стремящиеся определить место ГБО в терапии ИБС и, в частности, в терапии острого ИМ, который, даже при незначительной задержке с началом лечения, представляет собой классическую проблему реперфузионного повреждения и значительное увеличение смертности и осложнений ИМ [32]. На сегодняшний день опубликованы проведенные экспериментальные исследования, отвечающие 1 степени уровня доказательности и показывающие, что гипербарический кислород может уменьшать распространенность некроза, повреждения и ишемии миокарда. Вне зависимости от длительности ишемии, нарушение микроциркуляции может остро ухудшить региональное кровообращение миокарда и, таким образом, увеличить размер зоны некроза в течение периода, длительностью до 2 часов [38, 42] и этот дефект микроциркуляции может персистировать до одного месяца [39]. Последнее нарушение можно реверсировать при помощи ГБО по крайней мере неделю после ОИМ, о чем свидетельствуют результаты таллиевой сцинтиграфии [42].
Проведенные рандомизированные проспективные исследования использования ГБО в терапии ИМ в острой стадии заболевания [19, 20], совместно с ТЛТ и ЧТКА [21, 30, 40, 43] доказывают назревшую необходимость разрешения не только актуальной, но и в «зрелой» степени насущной проблемы — организации проспективного рандомизированного исследования применения ГБО в первые часы развития острого коронарного синдрома, объединяющего ТЛТ, ГБО, ЧКВ и медикаментозную терапию, с последующим применением курса ГБО при переводе пациента в кардиологическое отделение. Дальнейший метаанализ современных исследований позволит определить соответствующую нишу для использования каждой из применяемых методик во благо сохранения жизни пациентов с ОКС.
^
Альперт, Д. Лечение инфаркта миокарда / Д. Альперт, Г. Френсис; Пер. с англ. — М.: Практика, 1994.
Аронов, Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д. М. Аронов. — М.: Триада-Х, 2000. — 412 с.
Воробьев, К. П. Концепция интенсивной терапии методом гипербарической оксигенации при экстремальных состояниях / К. П. Воробьёв // Бiль, знеболювання i iнтенсивна терапiя. — 2000. — № 2. — С. 30–39.
Клиническая кардиология / Руководство для врачей: практич. пособие / В. В. Горбачёв [и др.] / Под ред. В. В. Горбачёва. — Мн.: Книжный дом, 2007. — 864 с.
Влияние отсроченной коронарной ангиопластики после тромболитической терапии на исход острого инфаркта миокарда / С. А. Заволожин [и др.] // Кардиология. — 2006. — Т. 46, № 10. — С. 8–13.
Динамика адаптационных индексов, перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при нестабильной стенокардии / А. А. Николаева [и др.] // Кардиология. — 1998. — № 7. — С. 16–21.
Ефуни, С.Н. Руководство по гипербарической оксигенации / С.Н. Ефуни.— М.: Медицина, 1986.— 267 с.
Жданов, Г.Г. Новые пути использования ГБО при остром инфаркте миокарда / Г.Г. Жданов, И.М. Соколов // Гипербарическая физиология и медицина.— 1998.- № 1.— С. 7–8.
Инфаркт миокарда; диагностика и лечение: пособие для врачей / Л.З. Полонецкий [и др.]; под ред. Л.З. Полонецкого. — Мн.: Доктор Дизайн, 2005. — 112 с.
Киселев, С. О. Новая версия саногенеза оксигенобаротерапии (адаптационно-физиологическая концепция) / С. О. Киселёв // Гипербарическая физиология и медицина. — 1998. — № 2. — С. 3–14.
Клинические рекомендации. Кардиология / под ред. Ю. Н. Беленкова, Р. Г. Оганова. — М.: ГЭОТАР-Медия, 2007. — 640 с.
Крыжановский, В. А. Тромболизис при инфаркте миокарда / В. А. Крыжановский // Кардиология. — 2001. — № 6. — С. 67–79.
Леонов, А. Н. Гипероксия. Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза / А. Н. Леонов // Бюл. гипербарической биологии и медицины. — 1994. — № 1. — С. 51–75.
Меерсон, Ф. З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф. З. Меерсон. — М.: Hypoxia Medical Lxd., 1993. — 331 с.
Пархоменко, А. Н. Жизнеспособный миокард и кардиопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца / А. Н. Пархоменко // Украинский медицинский журнал. — 2001. — № 3(23). — С. 5–11.
Петровский, Б. В. Основы гипербарической оксигенации / Б. В. Петровский, С. Н. Ефуни. — М., Медицина, 1976. — 344 с.
Рекомендации Европейского Кардиологического общества по проведению перкутанных коронарных вмешательств / В. Г. Терентьев. — Киев, 2005. —84 с.
Сазонтова, Т. Г. Адаптация организма к изменению уровня кислорода – к гипоксии и гипероксии: роль активных форм кислорода и редокс-сигнализации / Т. Г. Сазонтова // Вопросы гипербарической медицины. — 2006. — № 1. — С. 4–19.
Саливончик, Д. П. Отдалённые результаты применения гипербарической оксигенации при лечении острого инфаркта миокарда / Д. П. Саливончик, Э. А. Доценко, В. И. Козыро // Гипербарическая физиология и медицина. — 2006. — № 4. — С. 11–18.
Ухолкина, Г. Б. Влияние оксигенотерапии в сочетании с реперфузией на течение острого инфаркта миокарда / Г. Б. Ухолкина, И. Ю. Костянов, Н. В. Кучкина // Кардиология. — 2005. — Т. 45, № 5. — С. 59.
A prospective randomized comparison between paclitaxel and sirolimus stents in the real world of interventional cardiology: the TAXi trial / J. J. Goy [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 18, № 45(2). — Р. 308-311.
Adjunctive effect of hyperbaric oxygen treatment after thrombolysis on left ventricular function in patients acute myocardial infarction / M. Dekleva [et al.] // Am. Heart J. — 2004. — Vol. 148, № 4.
Вагоmedicine today. Rational uses of hyperbaric oxygen therapy / F. L. Tabrah [et al.] // Hamaii. Med. J. — 1994. — Vol. 53, № 4. — P. 112–115, 119.
Braunwald, Е. Myocardial reperfusion limitation of infarct size, reduction of left ventrical dysfunctionand improved survival. Should the paradigm be expanded / E. Braunwald // Circulation. —1989. — Vol. 79. — P. 441–444.
Cost-effectiveness of drug-eluting coronary artery stenting in a UK setting: cost-utility study / A. Bagust [et al.] // Heart. — 2005. — Vol. 14.
Effect of hyperbaric oxygen therapy on testicular ischemia-reperfusion injury / J. M. Kolski [et al.] // J. Urol. — 1998. — Vol. 160(2). — P. 601–604.
Grunewald, M. Meta-analysis of all available published clinical trials (1958–1990) on thrombolitic therapy for AMI: Relative efficacy of different therapeutic strategies / M. Grunewald, E. Seifreid // Fibrinolysis. — 1994. — Vol. 8. — P. 67–86.
In-hospital and nine-month outcome of treatment of coronary bifurcational lesions with sirolimus-eluting stent / L. Ge [et al.] //J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 15, № 95(6). — P. 757–760.
Hyperbaric O2 reduces intestinal ischemia-reperfusion-induced TNF-alpha production and lung neutrophil sequestration / Z. J. Yang [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. — 2001. — Vol. 85, № 1–2. — P. 96–103.
Hyperbaric oxygen and thrombolysis in myocardial infarction: the ‘HOT Ml’ randomized multicenter study / Y. Stavitsky [et al.] // Cardiology. —1998. — Vol. 90, № 2. — P. 131–136.
Hyperbaric Oxygen Therapy in Percutaneous Coronary Interventions. Usefulness of hyperbaric oxygen therapy to inhibit restenosis after percutaneous coronary intervention for AMI or unstable angina pectoris / M. Sharifi [et al.] // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 15, № 93(12). — P. 1533–1535.
Hyperbaric oxygen therapy for acute coronary syndrome / M. Bennett [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — Vol. 18(2). — CD004818.
Hyperbaric oxygen ischemia-reperfusion injury pretreatment attenuates hepatic reperfusion injury / M. F. Chen [et al.] // Liver. — 1998. — Vol. 18(2). — P. 110–116.
Hyperbaric oxygenation pretreatment induces catalase and reduces infarct size in ischemic rat myocardium / C. H. Kim [et al.] // Pflugers Arch. — 2001. — Vol. 442(4). — P. 519–525.
Hyperbaric oxygen treatment does not affect left ventricular chamber stiffness after myocardial infarction treated with thrombolysis / A. Vlahovic [et al.] // Am. Heart J. — 2004. — Vol.148.
Myocardial infarct size reduction be the synergistic effect of hyperbaric oxygen and recombinant tissue plasminogen activator / M. P. Thomas [et al.] // Am. Heart J. — 1990. — Vol. 120(4). — P. 91–800.
Neuroprotection by hyperbaric oxygenation after experimental focal cerebral ischemia monitored by MRI / W.R. Schabitz [et al.] // Stroke. — 2004. — Vol. 35(5). — P. 1175–1179.
Hyperbaric oxygen limits infarct size in ischemic rabbit myocardium in vivo / D. L. Sterling [et al.] // Circulation. — 1993. — Vol. 88(4Pt 1). — P. 1921–1936.
No-Reflow Phenomenon Persists Long-Term After Ischemia / Reperfusion in the Rat and Predicts Infarct Expansion / R. Thorsten [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2911–2917.
Outcomes of Coronary Artery Bypass Grafting versus Percutaneous Coronary Intervention and Medical Therapy for Multivessel Disease with and without Left Ventricular Dysfunction / E.B. Amitra [et al.] // Cardiology. — 2004. — Vol. 101. — P. 21–28.
Randomised trial of intravenous streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-3 Collaborative Group // Lancet. — 1992. — Vol. 339. — P. 753–770.
Relationship between no reflow and infarct size as influenced by the duration of ischemia and reperfusion / R. Thorsten [et al.] // Am. J. Physiol. — 2002. — Vol. 282. — P.766–772.
Short- and long-term clinical outcome after drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease: insights from the Rapamycin-Eluting and Taxus Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital registries / M. Valgimildi [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol. 22, № 111(11). — Р. 1383–1389.
Поступила 10.02.2009
УДК 617.7 – 007.681 – 071
^
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
Ю. И. Рожко, Н. В. Карпович
Гродненская областная клиническая больница
Исследование было проведено с участием 28 больных с развитой стадией первичной открытоугольной глаукомы в возрасте от 45 до 75 лет. Установлено, что включение гипербарической оксигенации в комплекс лечебных мероприятий при первичной открытоугольной глаукоме приводит к улучшению основных функциональных показателей, с частичным восстановлением функции зрительного нерва, что подтверждается результатами кампиметрии и периметрии, увеличением показателей максимума систолической скорости в глазничной артерии. Гипербарическая оксигенация эффективна как метод нейропротекторной терапии при глаукомной оптической нейропатии. Она не препятствует применению других лечебных и реабилитационных мероприятий.
Ключевые слова: глаукома, гипербарическая оксигенация, периметрия, кампиметрия.
^
IN GLAUCOMA OPTIC NEUROPATHY THERAPY
J. I. Rozhko, N. V. Karpovich
Grodno Regional Clinical Hospital
We assed the Hyperbaric Oxygenation neuroprotection effect of treatment in patient with primary open–angle glaucoma. Аge range (45–75 years) patients with primary open–angle glaucoma with normal intraocular pressure were treated with Hyperbaric Oxygenation as monotherapy. Complete ophthalmologic examination, including visual acuity, tonometry, electronic tonography, kinetic perimetry, campimetry, analysis of blood flow was performed. As a results of dynamic functional inspection of patient with primary open–angle glaucoma with normal intraocular pressure marks improvement of basic parameters reflecting a ganglion cells condition that testifies to good efficiency of a Hyperbaric Oxygenation in neuroprotection therapy glaucoma neuropathy. Hyperbaric Oxygenation can be recommended for out — patient treatment.
^ : glaucoma, hyperbaric oxygenation, perimetry, campimetry.
Первичная открытоугольная глаукома (ПОГ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной офтальмологии. Несмотря на успехи в ранней диагностике и совершенствовании медикаментозного, лазерного и хирургического лечения, отдаленные функциональные результаты зачастую остаются неудовлетворительными.
ПОГ до сих пор занимает лидирующее место среди главных причин необратимой слепоты. H.A. Quigley с соавторами прогнозируют 60,5 млн. больных глаукомой к 2010 г. [1]. Достаточно сказать, что за последние десятилетия частота слепоты от глаукомы в Беларуси и других развитых странах составляет 14–15 % от общего числа всех слепых. Заболеваемость глаукомой среди населения нашей страны в возрастной группе 40–45 лет составляет 1–1,5 % [2, 3]. Такой уровень распространенности глаукомы и ее место в структуре слабовидения делают это заболевание особенно важным с медико-социальной позиции.
Патогенез глаукомы включает два основных механизма: один из них действует в переднем отделе глаза и приводит, в конечном итоге, к повышению внутриглазного давления (ВГД), другой, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, способствует развитию специфической атрофии зрительного нерва (ЗН) [4]. К настоящему времени многочисленными исследованиями доказана полиэтиологичность и полипатогенетичность глаукомной оптической нейропатии (ГОН). Основными причинами прогрессирования ГОН помимо повышения ВГД, являются хроническая ишемия и гипоксия, связанные с нарушениями гемодинамики и реологических свойств крови регионарного и системного характера [5]. Наибольшее внимание в патогенезе привлекает сосудистый фактор. В типичных случая поражение ЗН возникает вследствие ишемической аноксии [6]. Нарушения сосудистого тонуса в артериях ЗН, как правило, сочетаются с проявлениями сосудистой гипертензии, спазмом брахиоцефальных артерий. В результате снижается величина кровотока и экстракция кислорода из крови. Это приводит к потере клетками питательных веществ, накоплению свободных радикалов и продуктов метаболизма, которые являются эндогенными индукторами клеточного апоптоза. При этом поврежденные волокна действуют как источник токсических медиаторов, которые вызывают вторичную дегенерацию близкорасположенных нейронов, избежавших первичного повреждения. При этом образуются перекиси, оказывающие деструктивное влияние на мембраны и другие структуры клеток [7].
В последнее время пересмотрены некоторые фундаментальные положения, касающиеся механизма гипоксических нарушений. Вводится понятие биоэнергетической гипоксии как «фазного процесса, начинающегося на субстратном участке дыхательной цепи с повреждением митохондриального ферментного комплекса I и распространяющегося по мере увеличения степени кислородной недостаточности к терминальному, цитохромному участку дыхательной цепи» [8].
Поиск новых направлений в комплексной терапии ГОН сохраняет свою актуальность до настоящего времени. В целях стабилизации зрительных функций при глаукоме основные воздействия направлены на гемодинамические и метаболические процессы зрительного нерва [9]. Из основных положений учения о биоэнергетической гипоксии вытекают подходы к ее лечению.
Одним из эффективных методов лечения заболеваний, в основе патогенеза которых ведущая роль принадлежит недостаточности кровообращения, в настоящее время считается гипербарическая оксигенация (ГБО). На основании вышеизложенного мы посчитали патогенетически оправданным применение ГБО при ГОН.
Цель настоящей работы — изучить степень клинической эффективности гипербарической оксигенации в комплексном лечении у больных первичной открытоугольной глаукомой.
Материал и метод
Исследование было проведено с участием 28 больных (53 глаза) с развитой (II) стадией ПОГ в возрасте от 45 до 75 лет, в среднем 64,5 ± 2,2 года (мужчин — 12, женщин — 16). Все пациенты находились на оптимальном капельном режиме. ВГД не превышало 22 мм рт. ст. У 8 больных (9 глаз) ранее была проведена антиглаукомная синустрабекулэктомия с базальной иридэктомией, у 3 (4 глаза) — непроникающая глубокая склерэктомия, у 1 (2 глаза) — лазерная трабекулопластика.
В группу исследования включались пациенты, не получавшие в течение 2 последних месяцев комплексную терапию глаукомной оптической нейропатии, не имеющие противопоказаний со стороны органа слуха.
Из сопутствующей патологии в 14 случаях (50 %) отмечали гипертоническую болезнь, у 10 больных (35,7 %) — напротив, артериальную гипотензию.
ГБО проводили всем больным в отечественной одноместной барокамере ОКА–МТ с режимом сатурации до 1 ати. Вначале осуществляли пробный сеанс длительностью до 30 мин. При хорошей переносимости экспозицию увеличивали до 40–60 мин. Курс состоял из 10 ежедневных процедур.
Основой терапевтического действия ГБО является значительное увеличение кислородоемкости всех тканевых жидкостей организма, позволяющее быстро повысить содержание кислорода в клетках, находящихся в состоянии гипоксии за счет высокого кислородного потока и увеличения способности кислорода к диффузии [10]. ГБО уменьшает уровень потребления кислорода тканями, одновременно повышая коэффициент его использования, значительно увеличивает функциональную активность синапсов, улучшает нервно-мышечную передачу, способствует восстановлению ауторегуляции мозгового и периферического кровообращения, активизирует репаративные процессы в мышцах, коже, слизистых оболочках и периферических нервах [11].
Каждый пациент был комплексно обследован до начала лечения и после его завершения по следующей схеме:
— определение остроты зрения по общепринятой методике с использованием таблицы Сивцева;
— электронная тонография (тонометр-тонограф ТНЦ–100) с оценкой Р0, коэффициента легкости оттока (C);
— кинетическая изоптопериметрия на полусферическом периметре фирмы Carl Zeiss (Германия) в условиях темновой адаптации белыми стимулами диаметром 0,25 мм разных степеней яркости. Для статистической обработки изменения полей зрения использовали методику определения суммарной величины поля зрения по 8 меридианам в угловых градусах;
— кампиметрия; в динамике оценивали площадь, занимаемую абсолютными и относительными скотомами (в процентах, %);
— скорость кровотока в глазничной артерии (ГА) и центральной артерии сетчатки (ЦАС) измеряли методом цветного допплеровского исследования на ультразвуковом сканере «Toshiba-140 A» с использованием датчика 7,5 мГц. Для оценки сопротивления в вышеотмеченных сосудах использовали индекс резистентности (ИР), который отражает сосудистую резистентность и может варьировать от 0 до 1. Более высокие значения указывают на большую сосудистую резистентность.
Cтатистическая обработка данных осуществлялась с помощью специализированного пакета анализа данных Microsoft Excel и программы «Statistica» 6.0.
Результаты исследования
Непосредственно после курса лечения ГБО группы пациентов с развитой ПОГ не было отмечено существенного улучшения остроты зрения. В пяти случаях было зарегистрировано повышение остроты зрения на 0,1, что косвенно могло свидетельствовать об эффективности терапии и объяснялось расширением поля зрения в центральной зоне.
При электронной тонографии, проведенной до и после курса лечения, отмечено некоторое снижение истинного ВГД в среднем на 0,65 мм рт. ст. — с 14,5 ± 0,7 до 13,9 ± 0,63 мм рт. ст. за счет увеличения роста коэффициента легкости оттока (C) с 0,2 ± 0,034 мм3/мин/мм рт. ст. до 0,23 ± 0,026 мм3/мин/мм рт. ст., однако разница не была статистически значимой. Поскольку в процессе исследования местный гипотензивный режим не менялся, то теоретически улучшение гидродинамики можно связать с комплексным воздействием ГБО на метаболические процессы.
Основным в оценке комплексного лечения стал анализ результатов кинетической изоптопериметрии до и после курса. Существенной оказалась положительная статистически достоверная динамика при анализе ответов на самый слабый (A) стимул: до лечения — 17 ± 5,0, после — 26 ± 4,5 угл. град. (p < 0,05). Динамика ответа на менее яркий стимул (B) также указывает на некоторое улучшение полей зрения: с 52 ± 11,8 до 59 ± 10,1 угл.град. Динамика ответа на наиболее яркий стимул (C) была несущественной, что обусловлено его низкой чувствительностью. Статистически значимая положительная динамика поля зрения на стимулы A и B свидетельствует об эффективном нейропротекторном действии ГБО и подтверждает некоторую обратимость патофизиологических процессов в сенсорном отделе сетчатки.
Данные кампиметрии свидетельствуют о положительной динамике изменения площади как абсолютных, так и относительных скотом: с 53,3 ± 6,9 до 45,5 ± 6,3 % — для абсолютных и с 13,7 ± 4,6 до 10,8 ± 4,4% — для относительных (рисунок 1).
^
Артериальное давление под влиянием гипербарической оксигенации у пациентов с ПОГ не претерпевало достоверных изменений.
Результаты исследований гемодинамических показателей представлены в таблице 1. Систолическая скорость кровотока и ИР изменились статистически значимо (p<0,05).
У пациентов под влиянием ГБО наблюдается увеличение показателей максимума систолической скорости в ГА. Несмотря на отсутствие выраженных изменений диастолической скорости, индекс резистентности в ГА под влиянием ГБО снижается. Скорость кровотока в ЦАС значительно ниже по сравнению с ГА. Обращает на себя внимание тот факт, что в ЦАС больных ПОГ наблюдается снижение максимума диастолической скорости кровотока и снижение ИР.
Таблица 1 — Динамика скорости кровотока у больных ПОГ до и после лечения
Показатели |
До лечения |
После лечения |
Глазничная артерия: систола, см/с диастола, см/с ИР |
32,4 ± 0,7 10,6 ± 0,6 0,77 ± 0,007 |
35,4 ± 0,8 (p < 0,05) 11,4 ± 0,4 0,71 ± 0,006 |
Центральная артерия сетчатки: систола, см/с диастола, см/с ИР |
13,7 ± 0,5 4,0 ± 0,1 0,73 ± 0,006 |
13,1 ± 0,2 3,9 ± 0,1 0,68 ± 0,005 |
Нормализация микроциркуляции с увеличением кровотока за счет вазодилятаторного или вазоконстрикторного эффекта под воздействием ГБО, по-видимому, связана с изменением активности α- и β-адренорецепторов сосудов. Кроме того, следует принять во внимание, что скорость кровотока ЦАС более вариабельна по отношению к ВГД, чем в ГА [12].
При интерпретации изменений индекса резистентности в ГА и ЦАС у пациентов с ПОГ следует помнить, что в малых артериолах поток крови встречает значительное сопротивление, которое является одним из регуляторных механизмов, определяющих количество крови, поступающее в структуры глаза. Хотя цветной допплер не позволяет прямо оценить объем и качество крови, проходящей через исследуемые сосуды, тем не менее он дает нужную информацию о состоянии сосудистого тонуса. Тот факт, что после курса ГБО снижается индекс резистентности как в ГА, так и в ЦАС позволяет утверждать, что гипербарическая оксигенация нивелирует гемодинамичкеские расстройства в экстра- и интраокулярных сосудах, что способствует стабилизации глаукомной оптической нейропатии.
Выводы
Включение ГБО в комплекс лечебных мероприятий при ПОГ приводит к улучшению основных функциональных показателей, с частичным восстановлением функции зрительного нерва, что подтверждается результатами кампиметрии и периметрии.
ГБО эффективна как метод нейропротекторной терапии при глаукомной оптической нейропатии. Она не препятствует применению других лечебных и реабилитационных мероприятий.
^
Goldberg, I. Glaucoma in the 21 st Century / I. Goldberg // Hartcourt Health Communication / London: Mosby Int., 2000. — P. 4–8.
Бирич, Т. А. Глаукома как социальная проблема в Беларуси / Т. А. Бирич // Тез. докл.10 съезда офтальмологов Украины. — Одесса, 2002. — С. 171–172.
Яхницкая, Л. К. Ближайшие результаты дифференцированной хирургии глауком / Л. К. Яхницкая, Т. А. Гюрджан, О. Н Кардаш // Здравоохранение. — 2000. — № 1. — С. 39.
Джумова, М. Ф. Ранняя диагностика первичной открытоугольной глаукомы методом автоматической статической компьютерной периметрии / М. Ф. Джумова // Матер. науч.-практ. конф. офтальмологов, посвященной 100-летию со дня рождения Т. В. Бирич. — Мн., 2005. — С. 21–27.
Guthauser, U. Blood flow in glaucoma / U. Guthauser // Curr. Opin. Ophtalmol. — 2005. — Vol. 16. — P. 79–83.
Barcsay, G. The diameters of human retinal branch vessels do not change in darkness / G. Barcsay, A. Seres, J. Nemeth // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44, № 7. — P. 3115–3118.
Anderson, D. R. // Automated Static Perimetry. — Mosby, 1998. — P. 209.
Марченко, Л. Н. Нейропротекция при заболеваниях сетчатки и зрительного нерва / Л. Н Марченко. — Мн.: УП ИВЦ Минфина, 2003. — 363 с.
Leske, M. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the Early Manifests Glaucoma / M. Leske, A. Heijli // Arch. Ophtalmol. — 2003. — Vol. 121. — P. 48–56.
Руководство по гипербарической оксигенации / Под ред. С. Н. Ефуни. — М., 1986. — 231 с.
Карлов, В. А. Неврология лица / В. А. Карлов. — М., 1991. — 274 с.
Позняк, Н. И. Гемодинамика глаз у больных первичной открытоугольной глаукомой / Н. И. Позняк, Н. М. Ковшель, И. Л Григорович // Здравоохранение. — 2000. — № 1. — С. 37–38.
Поступила 31.10.2008
УДК 611.013
^
(обзор литературы)
С. Н. Нимер
Гомельский государственный медицинский университет
Стволовые клетки могут давать начало любым клеткам организма — и кожным, и нервным, и клеткам крови. Сначала полагали, что во взрослом организме таких клеток нет и существуют они лишь в самом раннем периоде эмбрионального развития. Однако в 70-е годы А. Я. Фриденштейн с соавторами обнаружил стволовые клетки в мезенхиме (строме) «взрослого» костного мозга, в дальнейшем их стали называть стромальными клетками.
Ключевые слова: стволовые клетки, эмбриональные и взрослые, биомедицина.
^
(references review)
S. N. Nimer
Gomel State Medical University
Stem cells have the remarkable potential to develop into many different cell types in the body. Serving as a sort of repair system for the body, they can theoretically divide without limit to replenish other cells as long as the person or animal is still alive. When a stem cell divides, each new cell has the potential to either remain a stem cell or become another type of cell with a more specialized function, such as a muscle cell, a red blood cell, or a brain cell.
^ stem cells, embryonic and adult, biomedicine.
Введение
Открытие стволовых клеток (СК) считается одним из важнейших достижений человечества. Его ставят в один ряд с такими грандиозными событиями в науке, как расшифровка генома человека и открытие двуспиральной цепочки ДНК. Способность любых СК давать разные клеточные типы делает их весьма удобной системой для изучения молекулярно-генетических событий, обуславливающих дифференцировку клеток. Благодаря своей способности дифференцироваться в любую ткань, СК могут применяться для лечения огромного количества заболеваний. Поэтому всестороннее изучение СК является одной из актуальных и перспективных областей современной медицины.
Цель исследования: изучить современные представления о СК: их отличительные особенности, классификацию, способы и источники выделения, а также их использование в клинической медицине.
Обсуждение
Понятие «стволовая клетка» определяет отдельную клетку или группу клеток-предшествен-ников, обладающих способностью к самообновлению и дифференцировке в специализированные ткани [1].
Впервые термин «стволовая клетка» был введен в 1908 г. русским гематологом А. Максимовым на съезде гематологического общества в Берлине [2]. В июле-августе 1963 г. был выполнен самый первый эксперимент с пуповинной кровью от 17 детей, которая была имплантирована взрослой женщине с метастазирующей саркомой, в результате чего наступило временное улучшение, но женщина умерла в марте 1964 г. Исследователи хотели показать, что кровь новорожденных содержит факторы, подавляющие канцерогенез. Также в середине 60-х гг. советские ученые А. Я. Фриденштейн и И. Л. Чертков закладывают основы науки о СК костного мозга [2]. В 1969 г. Е. Д. Томас произвел первую пересадку костного мозга больному лейкемией. В начале 70-х гг. Л. Стивенс впервые использует термин «эмбриональные стволовые клетки». В марте 1970 г. была первая попытка вылечить больного лейкемией путем трансплантации пуповинной крови, взятой от 8 разных детей. У пациента, 16-летнего мальчика, произошла реакция трансплантат против хозяина, но она была временной, возможно, за счет предварительной химиотерапии. В дальнейшем он окончательно вылечился после химиотерапии. В 80-е гг. — первая трансплантация СК, полученных из периферической крови методом афереза. В 1988 г. Э. Глюкман в клинике Святого Людвига в Париже провела первую операцию по трансплантации пуповинной крови ребенку с анемией Фанкони. С момента этой трансплантации в мире было проведено около тысячи пересадок гемопоэтических стволовых клеток, из них 60 % — по поводу злокачественных заболеваний крови, 6 % — по поводу нейробластомы и 34 % — по поводу незлокачественных заболеваний. Родственные трансплантации дают лучшие терапевтические результаты, чем неродственные. Среди факторов, ассоциированных с большей выживаемостью при родственных и неродственных пересадках гемопоэтических стволовых клеток: небольшой возраст реципиентов, ранняя диагностика заболевания. В 1981 г. появились первые сообщения о выделении эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) из внутренней клеточной массы 3,5-дневной бластоцисты мыши. В 1900 г. Е. Д. Томас, впервые осуществивший пересадку костного мозга, получил Нобелевскую премию в области медицины вместе с Дж. Мюрреем, который впервые пересадил почку. В 1998 г. американским ученым Джеймсу Томсону и Джону Беккеру удалось выделить человеческие ЭСК и получить первые линии этих клеток. В этом же году была осуществлена первая пересадка нейральных стволовых клеток человеку после инсульта (США). В 2001 г. Ф. Менаш успешно пересадил аутологичные скелетные миобласты больному с инфарктом миокарда.
В настоящее время клеточная трансплантология продолжает стремительно развиваться. Активно ведутся исследования в области получения плюрипотентных соматических клеток животных и человека. Принципиально описаны два пути, посредством которых это может быть достигнуто. Это использование методов клонирования (например, клеточного слияния, переноса ядер соматических клеток в овоцит второго деления мейоза (somatic cell nuclear transfer, SCNT)) [9] и индукция репрограммирования с получением индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (induced pluripotent stem cells, iPS cells), сходных с ЭСК [9, 10]. В 2006 году японским ученым впервые удалось получить СК, не отличающиеся по своим свойствам от СК эмбриона и дифференцированных клеток млекопитающих. По данным исследователей из Университета Киото, полученные ими «индуцированные полипотентные стволовые клетки» обладают всеми характеристиками СК и могут превращаться в клетки любых тканей организма млекопитающих. В эксперименте использовались клетки соединительной ткани (фибробласты), взятые из эмбрионов мышей, а также клетки взрослых животных [12]. В ходе предыдущих исследований было установлено, что при смешении с ЭСК обычные дифференцированные клетки млекопитающих могут «перепрограммироваться» и вновь превращаться в СК [8]. При попытке установить факторы, управляющие этим превращением, ученые выделили 24 гена, участвующих в регулировании поведения СК. До этого открытия единственным доступным источником полипотентных стволовых клеток были 5–6-дневные эмбрионы — бластоцисты. И уже год спустя, в 2007 году, ученые смогли превратить СК взрослого человека в ЭСК. Ученые под руководством Ш. Яманаки (Япония) и Д. Томсона (США) научились изменять взрослую клетку дермы человека (фибробласт), превращая ее в аналог ЭСК. Полученные клетки ученые назвали индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, по функциям очень похожими на ЭСК. В этих работах индукцию плюрипотентности производили на разных клеточных культурах и сравнивали полученные клетки между собой и с контролем — ЭСК человека. S. Yamanaka использовал взрослые дермальные фибробласты, веретеновидные синовиоциты и неонатальные фибробласты крайней плоти [11], а J. A. Thomson — неонатальные и фетальные фибробласты. Схема репрограммирования предполагает внедрение в клетки исходной культуры дифференцированных клеток генов плюрипотентности, сверхэкспрессия которых призвана вернуть дифференцированную клеточную популяцию к плюрипотентному состоянию.
Ш. Яманака использовал четыре гена, которые самым активным образом работали в ЭСК, и сделал конструкции с ними на основе ретровируса. Ретровирус осуществляет доставку и внедрение этих генов в ядро и геном фибробласта. В результате в фибробласте появились четыре новых гена. Эти гены есть и в самой взрослой клетке, но они молчат. Полученные клетки становились похожими на ЭСК, т. е. в результате модификации они возвращались в свое эмбриональное состояние. Затем эта технология была перенесена на фибробласты человека. Подобную же работу для проверки результатов Яманаки проделала группа под руководством Р.Ениша из Кембриджского университета. И получила аналогичные результаты.
Это значительный прорыв в области клеточной трансплантологии, так как огромное количество религиозных и общественных организаций придерживаются мнения, что разрушение эмбрионов человека в интересах науки является жестоким убийством и кощунством над природой, недопустимым с этической точки зрения. Кроме того, клиническое применение стволовых клеток, полученных из эмбрионов, осложняется тем, что такие клетки обладают индивидуальным генотипом, отличающимся от генотипа пациентов. Это может привести к отторжению клеток при их имплантации больному, как это часто происходит при пересадке донорских органов. При получении СК по новой методике их источником могут быть клетки самого пациента, что полностью снимает проблему отторжения.
В настоящее время стволовые клетки в зависимости от происхождения делят на три категории: эмбриональные, фетальные и взрослые стволовые клетки [1].
Эмбриональные стволовые клетки — стволовые клетки, выделяемые из ранних эмбрионов (на этапе бластоцисты или из полового зачатка 5-недельных эмбрионов) или тератокарциномы (опухолевой линии) in vitro.
ЭСК, в свою очередь, подразделяют на:
Тотипотентные — клетки эмбрионов и внезародышевых оболочек клетки до имплантации (11 день после оплодотворения), способные дифференцироваться в полноценный организм.
Полипотентные — клетки эмбриона с постимплантационного периода до 8 недели включительно, способные дифференцироваться в целостный орган или тканевую структуру.
Фетальные стволовые клетки — клетки, находящиеся в пуповинной крови, плаценте, способные трансформироваться в разные типы клеток (мультипотентные клетки).
Клетки взрослого организма:
^ , находящиеся в кроветворных органах и крови, способные давать начало, в основном, различным росткам кроветворения.
Мезенхимальные (стромальные) стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, обладающие способностью к дифференцировке в остеобласты, хондроциты, теноциты, адипоциты, миобласты, фибробласты.
^ тканей (регионарные), например, кожи, сосудов, нервной ткани и других находятся в соответствующих тканях и дифференцируются в клетки этих тканей [1].
Несмотря на все открытия в области выделения СК, ЭСК остаются наиболее изучаемой и используемой категорией по сравнению с фетальными стволовыми клетками и СК взрослого организма. Для ЭСК характерно два варианта запрограммированного поведения в культуре: 1) незрелые ЭСК длительно размножаются в присутствии фидерного слоя клеток и ростовых факторов; 2) после наработки массы недифференцированных клеток размножение их останавливают, изменяя условия культивирования [3]. Чтобы поддерживать недифференцированный фенотип ЭСК при культивировании, разработано использование клеточного — фидерного слоя. Как правило, в качестве фидерного слоя применяют первичные эмбриональные фибробласты или перевиваемые фибробласты (STO) мыши, митотически инактивированные гамма-излучением. Сохранение плюрипотентности ЭСК мыши в культуре (in vitro) достигается добавлением цитокинов. Клетки фидерного слоя продуцируют фактор/факторы, которые предохраняют дифференцировку и поддерживают пролиферацию ЭСК и их плюрипотентность [6]. Более ранние тотипотентные ЭСК дифференцируются в любую из 250 линий специализированных клеток органов. Необходимо подчеркнуть, что ЭСК in vitro не продуцируют клеток трофобласта, плаценты, т. е. потенции генома ЭСК меньше зиготы. Соответственно биологический статус ЭСК меньше статуса раннего зародыша. Плюрипотентные ЭСК дают более ограниченный спектр фенотипов. Например, мезенхимальные стволовые клетки (МСК), локализованные в опорно-сосудистом каркасе органов, дифференцируются в культуре только в клетки хряща, кости, кардиомиоциты и миоциты. Монопотентные стволовые клетки (мышц, жировой ткани, периферических нервов) созревают до одного преобладающего фенотипа клеток [13].
Одним из важных свойств ЭСК является способность к формированию особых клеточных пространственно хаотичных структур (образований) — эмбриоидных тел (ЭТ). ЭТ образуются при определенных условиях культивирования: при удалении из среды фактора ингибиции дифференцировки; при достижении определенной плотности клеток в культуре или при удалении фидерного слоя. В ЭТ нередко формируется полость (подобная таковой желточного мешка). При прикреплении к субстрату клетки ЭТ дифференцируются в различные типы клеток и тканей (крови, мышц, нервов, эпителии). При определенных условиях (подавление иммунитета) введение ЭСК животным приводит к формированию тератом, содержащих элементы различных дифференцированных тканей и СК [6].
В отличие от специализированных клеток ЭСК сохранили уникальную потенцию наборами мРНК «ранних» генов эмбриогенеза. ЭСК обходятся без многих блоков транссигнализации, которые используют дифференцированные клетки. ЭСК для контакта с микроокружением используют минимальное число рецепторов, сигнальных белков, транскриптаз хроматина. Между тем наборы «housekeeping genes», обслуживающих потоки энергии, веществ, метаболизм экспрессированы на уровне дифференцированных клеток. Второй важнейшей характеристикой незрелых ЭСК в культуре является высокий потенциал пролиферации.
Получение специализированных клеток из ЭСК с варьирующим фенотипом идет в двух направлениях: а) через спонтанно формирующиеся эмбриоидные тельца (плюрипотентную зародышевую ткань); б) через культуру одиночных клеток ЭСК путем стимуляции начальной дифференцировки в трансфицированных клетках. Например, стимуляцию кардиогенеза вызывают лишней дозой гена Nkx-5-2, эритропоэза — лишней дозой HoxB4, нейрогенеза — лишней дозой Neuro D, миогенеза — лишней дозой Myo D гена. Кардиомиоциты, которые получают этим способом, имеют полный фенотип, набор рецепторов и электровозбудимые ионные каналы, но их выживаемость in vitro ограничена по сравнению с кардиомиоцитами, получаемыми из эмбриоидных телец. Различия двух клеточных популяций кардиомиоцитов проявляются не на уровне элементарного биохимического фенотипа, а на уровне поведения клеток, которое определяется согласованной работой всех биохимических машин и soft-программ кардиомиоцитов.
Сейчас ЭСК широко используются при генном таргетинге (для анализа роли определенных генов в процессе развития, с целью моделирования и корректирования наследственных заболеваний человека), при создании трансгенных животных. ЭСК являются источником тотипотентных ядер при клонировании животных.
С помощью ЭСК удалось выяснить первые гены либо комбинации генов, реализующие трехмерную карту зародыша, а также коды линейного созревания клеток-предшественниц в зрелые функциональные единицы органов (дольки печени, альвеолы легкого, нефроны почек) [2].
Группа американских ученых под руководством Е. Мизей показала, что СК, куда бы их ни имплантировали, способны достигать поврежденного места, в частности, мозга, и обеспечивать там восстановительные процессы. Так, после внутривенного введения взрослым мышам стромальных стволовых клеток во многих областях мозга (включая неокортекс, гиппокамп, таламус, ствол мозга и мозжечок) были обнаружены различные нейральные производные. Впрочем, литературные данные по этой проблеме весьма противоречивы. Однако если к культуре стромальных стволовых клеток добавить ретиноевую кислоту, в них обнаруживаются нейральные маркеры. Такие клеточные культуры харьковские хирурги небезуспешно применяли для лечения болезни Паркинсона, вводя их в область полосатого тела.
С помощью ЭСК разрабатываются эффективные технологии лечения многих наследственных заболеваний, которые не удалось решить методами молекулярной генетики, включая средства генной терапии. Прежде всего, в целях экстренной помощи (острая недостаточность органа) обоснованы и допустимы трансплантации аллогенных стволовых клеток, которые в определенных условиях микроокружения способны дать ростки донорской ткани в органе-реци-пиенте в количестве, достаточном для компенсации генетического дефекта [14]. Доказано, что лишь 3–5 % генетически нормальных клеток достаточно, чтобы восстановить утраченную био-химическую функцию поврежденной печени, скелетной мышцы, эндокринной железы [4].
С помощью ЭСК впервые верифицированы два источника хондроцитов. Как известно, в ходе эмбриогенеза in situ преобладающая клеточная масса хряща возникала из мезенхимальных стволовых клеток [15]. Под влиянием других сигналов тотипотентные мезенхимальные стволовые клетки человека хорошо дифференцировались в адипоциты.
Последний характерный пример нового прорыва с ЭСК — лабораторное получение клеток эндокринной части поджелудочной железы в обход органогенеза. В ранних наблюдениях было показано, что часть клеток в культуре нейральных стволовых клеток спонтанно дифференцировались в клетки, продуцирующие инсулин. Позже было обнаружено сходство программы начальной генной экспрессии в нейральные стволовые клетки и эндокринной части поджелудочной железы. Стволовые клетки поджелудочной железы и головного мозга имели общие экспрессированные гены [18]. Возникновение инсулин-продуцирующих клеток требовало более однородной популяции некоммитированных клеток в культуре. Некоторые клеточные примеси блокировали программу созревания эндокринных клеток поджелудочной железы.
Интересную совместную работу провели сотрудники трех академических научных учреждений — Института биологии гена, Института биологии развития и Института молекулярной биологии. При пересадке кусочков эмбриональной нервной ткани дрозофилы в мозг крысы заметили, что вокруг трансплантата не формируется рубцовая ткань. Оставалось выяснить, за счет чего это происходит. С помощью достаточно тонких экспериментов удалось установить, что образованию рубца препятствуют белки теплового шока, которые синтезируются в клетках дрозофилы при температуре тела млекопитающих. Значит, добавление ксенотрансплантата (ткани дрозофилы) к эмбриональной нервной ткани крысы спасает аллотрансплантат от нашествия рубцовой ткани. Так появилась возможность использовать белки теплового шока в клеточной и генной терапии различных заболеваний.
Также хорошо известно, что стволовые эндотелиальные клетки сейчас широко используются в опытах на животных для экспериментальной неоваскуляризации сердца, почек, других паренхиматозных органов [2]. В лаборатории прослежен по этапам путь созревания ЭСК в стволовую эндотелиальную клетку и налажено производство этих уникальных клеток со скоростью около 10 клеток в минуту.
В настоящее время также значительно возрос интерес к пуповинной крови как к альтернативному источнику репопулирующих гемопоэтических клеток, пригодных для трансплантации [7]. СК, содержащиеся в пуповинной крови, относятся к гемопоэтическим стволовым клеткам, происходящим из мезодермы. Эти клетки не являются тотипотентными, но ряд специальных исследований показывает, что они являются плюрипотентными стволовыми клетками, т. е. низкодифференцированными и менее иммунореактивными по сравнению со специализированными клетками. Данный вид СК широко используется для лечения многих заболеваний крови.
Получение СК состоит из двух последовательных этапов (сбор и выделение). Сбор пуповинной крови осуществляется после рождения ребенка и отделения его от последа, когда плацента еще находится in utero или после ее рождения — ex utero, а также при кесаревом сечении (ex utero). Установлено, что если с момента рождения до отделения новорожденного от плаценты проходит не более 30 секунд, то собираемый объем крови в среднем на 25–40 мл больше, чем при более позднем отделении ребенка. Причем отмечено, что раннее отделение ребенка от последа не влечет за собой каких-либо отрицательных последствий для новорожденного. Контейнеры для сбора крови наполняются специальными консервантами и антикоагулянтами. Следующим этапом работы с пуповинной кровью является выделение стволовых или так называемых ядросодержащих клеток.
Из МСК пуповинной крови были получены костная, хрящевая и жировая ткани и что самое важное — нейро- и гепато-подобные клетки.
Краткосрочное хранение пуповинной крови не должно превышать трех суток. Долгосрочное хранение выделенных клеток осуществляют методом криоконсервирования, т.е. замораживают в присутствии различных криопротекторов и хранят в специальных хранилищах в парах жидкого азота при температуре –196 °С. Наблюдения, которые проводили в течение многих лет над клетками костного мозга, позволяют предполагать, что хранение стволовых клеток пуповинной крови без потери их свойств может происходить 25–30 лет.
СК сохраняются и во взрослом организме. Однако доля СК в тканях взрослого организма, как правило, очень мала. Из-за этого возможности органов по регенерации сильно ограничены. Люди рождаются, когда в костном мозге на 10 тысяч стволовых кроветворных клеток приходится одна стромальная клетка. У подростков стромальных клеток уже в 10 раз меньше. К 50 годам на полмиллиона стволовых — одна стромальная клетка.
Обнаружить СК можно с помощью специальных методов благодаря тому, что в «нативных» стволовых клетках и их производных синтезируются специфические белки, которые выявляются с помощью иммуногистохимической техники. На каждый белок получают антитела, которые метят флюоресцирующим красителем. Такой реагент выявляет белки, присутствующие в стволовых клетках на разных стадиях развития. Так, нейральные стволовые клетки содержат белок нестин. Когда они вступают на путь специализации, в них появляется новый белок — виментин. Если клетки развиваются в нейральном направлении, то синтезируются соответствующие маркирующие белки — нейрофиламентные, b3-тубулин, энолаза и др. Когда клетки специализируются как вспомогательные, глиальные, появляются другие маркеры, например, глиальный фибриллярный кислый белок, белок S-100 и др.
СК присутствуют в костном мозге. Небольшие их количества присутствуют в тканях многих органов (например, в базальном слое эпидермиса — СК эпидермиса, в криптах кишечника, стволовые клетки кишечника). Такие СК называются региональными (соматическими). При повреждении тканей соответствующего органа находящиеся в нем стволовые клетки мигрируют к зоне повреждения, делятся и дифференцируются, образуя в этом месте новую ткань. Регионарные стволовые клетки, в свою очередь, могут быть получены как из эмбрионов и плодов, так и тканей взрослого организма (например, костный мозг, периферическая кровь). Таким образом, в настоящее время по способу получения выделяют 2 группы стволовых клеток: аллогенные (полученные из донорского материала) и аутологичные, или собственные.
Проводятся эксперименты по применению СК костного мозга для лечения ишемии конечностей и ишемического инсульта. При этом была показана эффективность трансплантации мезенхимальной стволовой фракции костного мозга МСК [14–15]. У крыс с моделью ИИ после трансплантации человеческих МСК улучшалось кровоснабжение в ишемизированных областях и восстанавливалась утраченная в результате инсульта функция мозга. Было доказано, что ведущую роль в функциональном восстановлении после инсульта играет ангиогенез и стимулирующее действие ростовых факторов, которые выделяются клетками. Результаты исследования по трансплантации клеток пуповинной крови, выполненное Borlongan на модели ишемического инсульта, подтверждают, что клетки не мигрируют через ГЭБ, а лишь стимулируют эндогенный нейро- и ангиогенез.
Ведутся исследования по использованию СК костного мозга для лечения инфаркта миокарда. По данным American Heart Association (Американского кардиологического общества) за 2000 г., у крыс с искусственно вызванным инфарктом 90 % стромальных клеток костного мозга, введенных в область сердца, полностью перерождаются в клетки сердечной мышцы. Также стромальные клетки под влиянием определенных факторов могут дифференцироваться в нервные клетки. В ходе эксперимента было установлено, что через две недели после добавления специального сигнального вещества в культуру стромальных клеток они уже на 80 % состоят из нейронов [16].
Заключение
Использование СК — одно из самых перспективных направлений развития современной медицины. Сегодня огромное количество научных фактов свидетельствует в пользу эффективности применения СК при целом ряде тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной систем и опорно-двигательного аппарата. Операции на людях по применению СК в клинике исчисляются уже тысячами, и эти данные отражены в ведущих научных журналах мира. Но в то же время, на этапе непосредственного применения ЭСК возникает много проблем. Среди них соблюдение правовых и этических норм, лицензирование клеточных технологий, риск малигнизации ЭСК в процессе их культивирования и в посттрансплантационном периоде, а также регулирование дифференцировки клеток. Большинство из этих вопросов пока не нашли своего окончательного решения.
^
1. Некоторые актуальные проблемы клинических исследований стволовых клеток / Ю. Б. Белоусов [и др.]; под общ. ред. Ю. Б. Белоусова // Этическая экспертиза биомедицинских исследований. — 2005. — Т. 7, № 1.
2. Деев, Р. В. Научное наследие Александра Максимова и современность / Р. В. Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2005. — № 1. — С. 4–11.
3. Репин, В. С. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина / В. С. Репин, А. А. Ржанинова, Д. А. Шаменков. — М., 2002. — 176 с.
4. Репин, В. С. Эмбриональная стволовая клетка / В. С. Репин // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2001. — № 2. — С. 3–8.
5. Фриденштейн, А. Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга / А. Я. Фриденштейн // Онтогенез. — 1991. — Т. 22, № 2. — С. 189–196.
6. Савченкова, И. П. Эмбриональные стволовые клетки в биологии: настоящее и будущее / И. П. Савченкова. — Дубровицы, 1999. — 97 с.
7. Гришина, В. В. Криоконсервирование гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови / В. В. Гришина // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2007. — № 8. — С. 91–92.
8. Берсенев, А. В. Эмбриональная стволовая клетка обладает способностью репрограммировать ядро взрослой соматической клетки / А. В. Берсенев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2005. — № 2. — С. 19–20.
9. Producing primate embryonic stem cells by somatic cell nuclear transfer / J. A. Byrne [et al.] // Nature. — 2007. — Vol. 450. — P. 497–502.
10. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors / K. Takahashi [et al.] // Cell. – 2007. - № 5. – P. 861-872.
11. Yu, J. Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells / J. Yu, M. A. Vodyanik, J. A. Thomson // Science. — 2007. — Vol. 318. — P. 1917–1920.
12. Takahashi, K. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors / K. Takahashi, S. Yamanaka // Cell. — 2006. — Vol. 126. — P. 663–676.
13. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells / M. Korbling [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 770–772.
14. Globin gene expression is reprogrammed in chimeras generated by injecting adult hepopoietic stem cells into mouse blastocysts / H. Geiger [et al.] // Cell. — 1998. — Vol. 93. — P. 1055–1065.
15. ESC-derived chondrogenic differentiation in vitro: the role of BMP-2 and BMP-4 / J. Kramer [et al.] // Mech.Dev. — 2000. — № 92. — P. 193–205.
16. Petit-Zeman, S. Regenerative Medicine / S. Petit-Zeman // Nature Biotechnol. — 2001. — № 19. — P. 201–205.
17. Azim Surani, M. A new route to rejuvenation / M. Azim Surani, Anne McLaren // Nature. — 2006. — Vol. 443. — P. 284–285.
18. Insulin-secreting cells derived from ESC normalize glycemia in diabetic rats / B. Soria [et al] // Diabetes. — 2000. — Vol. 49. — P. 157–162.
Поступила 08.08.2008
УДК 616.33-002.44-053.2
^
А. А. Козловский, С. К. Лозовик
Гомельский государственный медицинский университет
В ходе исследования проведен ретроспективный анализ особенностей течения язвенной болезни у 73 детей на современном этапе. Установлено, что язвенная болезнь чаще диагностируется у городских мальчиков, чем у девочек. Пик заболеваемости приходится на подростковый возраст. Для 1/3 пациентов характерно рецидивирующее течение язвенной болезни. Выявлена высокая частота сочетанной патологии желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: дети, язвенная болезнь, физическое развитие, клинические особенности, сопутствующая патология.
^
A. A. Kozlovsky, S. K. Lozovik
Gomel State Medical University
In course of research a retrospective analysis of 73 cases of child stomach ulcer and its peculiarities at the modern stage has been conducted. It was ascertained that stomach ulcer was diagnosed more often among city boys than among girls. The morbidity peak falls at the adolescent age. Relapse of stomach ulcer is characteristic to 1/3 of patients. High frequency of combined pathology of a gastrointestinal tract was revealed.
^ children, stomach ulcer, physical development, clinical peculiarities, an attendant pathology.
Введение
Хронические заболевания органов пищеварения у детей широко распространены и не имеют тенденции к снижению. В структуре хронической патологии органов пищеварения у подростков ведущее место занимают заболевания гастродуоденальной области, среди них эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта — хронический гастрит (гастродуоденит) с эрозиями и язвенная болезнь с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, реже в желудке [1, 2, 3]. Обращает на себя внимание тот факт, что болезни пищеварительной системы начинаются еще в дошкольном возрасте, часто рецидивируют, значительно влияют на качество жизни и могут приводить к ранней инвалидизации детей. Распространенность гастритов с эрозиями у детей подросткового возраста в 2,5 раза выше, чем у детей в возрасте до 15 лет, а при язвенной болезни этот показатель увеличивается в 7,4 раза [4, 5, 6].
Многолетние наблюдения показывают, что у детей хронические воспалительные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть не только основным заболеванием, но и сопутствующим другим болезням пищеварительной системы (хроническому холециститу, панкреатиту, гепатиту, колиту и т. д.), а также развиваются на фоне многих заболеваний, требующих длительного применения лекарственных средств [3, 7].
Внедрение в педиатрическую практику современных методов диагностики хронических заболеваний гастродуоденальной области позволило улучшить их распознавание на ранних этапах развития болезни. В то же время кратковременные периоды клинической ремиссии при частых рецидивах болезни свидетельствует о низком качестве лечения и реабилитации больных.
Актуальность проблемы язвенной болезни у детей определяется высокой частотой, хроническим рецидивирующим ее течением и возможностью опасных для жизни осложнений.
Цель исследования: изучить некоторые клинико-эпидемиологические и морфофункциональные особенности эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей.
Материал и метод
Исследование было ретроспективным. Проанализированы 135 историй болезни детей, находившихся на стационарном лечении в педиатрическом отделении № 1 Гомельской областной детской клинической больницы с января 2003 г. по декабрь 2007 г. с диагнозом язвенная болезнь. Часть больных наблюдалась в динамике во время их пребывания в стационаре по поводу обострения процесса.
Результаты исследования
В исследование включено 73 пациента в возрасте от 6 до 16 лет. Установлено, что в структуре язвенной болезни у детей язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки диагностирована у 70 пациентов (95,9 %), редко отмечалась язвенная болезнь желудка (3 пациента, 4,1 %). В целом язвенная болезнь у мальчиков (43 человека, 58,9 %) встречалась чаще, чем у девочек (30 человек, 41,1 %) (р<0,01). Пик заболеваемости язвенной болезни пришелся на 11–15 лет, что свидетельствует о возникновении деструктивных изменений преимущественно в подростковом возрасте (таблица 1).
При изучении места жительства детей с язвенной болезнью выявлено, что городские дети болеют чаще, чем сельские (67,1 и 32,9 % соответственно; р < 0,001). Интересная закономерность выявлена и в половой структуре. Так, среди городских детей мальчики болели в 1,6 раза чаще, чем девочки (р < 0,01). Среди сельских жителей такой закономерности не выявлено: мальчиков было 13 (54,2 %), девочек — 11 (45,8 %).
Таблица 1 — Частота язвенной болезни у детей в различные возрастные периоды
Возраст, лет |
Мальчики |
Девочки |
||
абс. кол-во |
% |
абс. кол-во |
% |
|
6–8 |
2 |
4,7 |
3 |
10,0 |
9 |
2 |
4,7 |
2 |
6,7 |
10 |
2 |
4,7 |
1 |
3,3 |
11 |
4 |
9,3 |
4 |
13,3 |
12 |
7 |
16,2 |
6 |
20,0 |
13 |
6 |
14,0 |
4 |
13,3 |
14 |
10 |
23,2 |
6 |
20,0 |
15 |
8 |
18,5 |
2 |
6,7 |
16 |
2 |
4,7 |
2 |
6,7 |
Отягощенная наследственность по заболеваниям пищеварительной системы отмечена у 42 детей и подростков, что составило 57,5 %. В 61,9 % случаев отягощенная наследственность отмечалась по отцовской линии, в 9 случаях (21,4 %) хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки страдали оба родителя. Отягощенная наследственность по гастродуоденальной патологии в 1,6 раза чаще отмечалась у мальчиков, чем у девочек.
Отягощенный аллергологический анамнез (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергическая риносинусопатия и др.) выявлен только у 8 пациентов (11,0 %).
У большинства детей (48 человек, 65,8 %) не отмечалось обострения язвенной болезни на протяжении 5 лет. Рецидивирование язвенной болезни (более двух раз за 5 лет) в 1,5 раза чаще диагностировалось у мальчиков, чем у девочек.
Оценка физического развития детей с язвенной болезнью проводилась по центильным таблицам [8].
Наиболее часто (у 34 детей (46,6 %)) отмечалось среднее и выше среднего гармоничное и дисгармоничное физическое развитие (таблица 2). Высокое, очень высокое гармоничное и дисгармоничное физическое развитие наблюдалось у 20 пациентов (27,4 %). Резко дисгармоничное физическое развитие выявлено у 7 обследованных (9,6 %). Ниже среднего и низкое гармоничное и дисгармоничное физическое развитие отмечено только у 12 пациентов (16,4 %). Резко дисгармоничное развитие в 2,5 раза чаще отмечалось у девочек.
Наиболее частыми жалобами детей с обострением язвенной болезни были: боли в животе (68 детей, 93,1 %), изжога (39 детей, 53,4 %), тошнота (30 человек, 41,1 %), снижение аппетита (17 человек, 23,2 %), отрыжка (12 человек, 16,4 %), эпизодическая рвота (8 детей, 11,0 %). Все симптомы желудочной диспепсии достоверно коррелировали между собой (р < 0,03) и встречались достоверно чаще с увеличением возраста ребенка (р < 0,05).
Таблица 2 — Оценка физического развития детей с язвенной болезнью
Физическое развитие |
Мальчики |
Девочки |
||
абс. кол-во |
% |
абс. кол-во |
% |
|
Среднее гармоничное |
9 |
20,9 |
9 |
30,0 |
Выше среднего гармоничное |
3 |
7,0 |
1 |
3,3 |
Выше среднего дисгармоничное |
9 |
20,9 |
3 |
10,0 |
Высокое гармоничное |
0 |
0 |
1 |
3,3 |
Высокое дисгармоничное |
5 |
11,6 |
2 |
6,7 |
Высокое резко дисгармоничное |
3 |
7,0 |
2 |
6,7 |
Очень высокое гармоничное |
5 |
11,6 |
0 |
0 |
Очень высокое дисгармоничное |
1 |
2,3 |
1 |
3,3 |
Резко дисгармоничное |
2 |
4,7 |
5 |
16,8 |
Ниже среднего гармоничное |
0 |
0 |
1 |
3,3 |
Ниже среднего дисгармоничное |
4 |
9,4 |
4 |
13,3 |
Низкое гармоничное |
1 |
2,3 |
0 |
0 |
Низкое дисгармоничное |
1 |
2,3 |
1 |
3,3 |
Важно отметить, что боль в животе, изжога, отрыжка, тошнота достоверно чаще отмечались у мальчиков, чем у девочек.
При сопоставлении клинических проявлений с возрастом оказалось, что у детей с эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки до 10 лет чаще встречались такие характеристики болевого абдоминального синдрома, как околопупочная локализация, возникновение боли после еды, слабая по интенсивности и кратковременная по продолжительности боль, проходящая самостоятельно. У подростков боли принимали более локализованный и очерченный характер: достоверно чаще встречались боли натощак, сильные или очень сильные по интенсивности, продолжительные и уменьшающиеся после приема пищи или антацидов.
При сравнении жалоб диспепсического характера оказалось, что у детей младшего школьного возраста при эрозивно-язвенных поражениях чаще наблюдались симптомы, характерные для дискинетического варианта диспепсии, а у подростков чаще выявлялась изжога. Вместе с тем и у детей подросткового возраста, несмотря на наличие заболевания, могла отмечаться маловыраженная клиническая симптоматика.
Обращали на себя внимание жалобы общеневротического характера: головные боли, нарушения сна, боли в области сердца, раздражительность, плаксивость, быстрая утомляемость.
Все дети поступали в стационар в состоянии средней тяжести. При обследовании болезненность при пальпации в эпигастральной и пилородуоденальной области отмечалась у 100 % пациентов.
В стационаре всем пациентам проводились общеклинические методы исследования, ультразвуковое исследование гастропанкреатодуоденальной зоны и эзофагогастродуоденоскопия при поступлении и перед выпиской.
После проведения углубленного обследования пациентов выявлена высокая частота сопутствующей патологии (таблица 3).
Таблица 3 — Структура сопутствующей патологии при язвенной болезни у детей
Нозология |
Абс. кол-во |
% |
1. Хронический гастрит |
19 |
26,0 |
2. Хронический гастродуоденит |
32 |
43,8 |
3. Дуоденогастральный рефлюкс |
13 |
17,8 |
4. Гастроэзофагеальный рефлюкс |
18 |
24,7 |
5. Дискинезия желчевыводящих путей |
61 |
83,6 |
6. Глистные инвазии |
7 |
9,6 |
7. Нейроциркуляторная дистония |
22 |
30,4 |
8. Эндемический зоб |
9 |
12,3 |
9. Пролапс митрального клапана |
3 |
4,1 |
10. Хроническая патология носоглотки |
3 |
4,1 |
11. Анемия |
2 |
2,7 |
Сочетанная патология желудочно-кишеч-ного тракта выявлена у 94,5 % обследованных. Наиболее часто выявлялись дискинезия желчевыводящих путей и хронический гастродуоденит. Вегетативная дисфункция в виде нейроциркуляторной дистонии отмечена у 22 пациентов (30,4 %).
При проведении фиброгастродуоденоскопии гастроэзофагеальный рефлюкс был выявлен у 24,7 % детей, дуоденогастральный рефлюкс — у 17,8 % пациентов из 73 обследованных. У 1,4 % больных гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюкс сочетались. Дуоденогастральный и гастроэзофагеальный рефлюксы чаще диагностировались у мальчиков, чем у девочек.
По данным эндоскопического исследования, язвенный дефект в большинстве случаев локализовался на передней и задней стенках двенадцатиперстной кишки, реже, в случае множественных язв, — на обеих стенках. По нашим данным, средний размер язвенного дефекта составлял 7,2 мм и число их колебалось от 1 до 3. Язва размером менее 5 мм наблюдалась в 40,8 % случаев, 5–9 мм — в 38,8 %, более 10 мм — в 20,4 % случаев. Одиночные язвы встречались в 85,7 % случаев, множественные (две и более) — в 14,3 %.
У мальчиков осложнения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки отмечались чаще. В структуре осложнений преобладали стенозы (2,7 %), реже — кровотечения (1,4 %). Осложнения язвенной болезни желудка не выявлены.
При проведении контрольной фиброгастродуоденоскопии на 12–13 день лечения клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 28 детей (65,1 %), у 14 человек (32,6 %) отмечена эпителизация язвенного дефекта, у 1 ребенка (2,3 %) не отмечено положительной динамики.
Выводы
Язвенная болезнь у детей, проживающих в городе, чаще отмечается у мальчиков, чем у девочек; для жителей сельской местности такой закономерности не выявлено.
Пик заболеваемости язвенной болезни приходится на 11–15 лет, что свидетельствует о возникновении деструктивных изменений преимущественно в подростковом возрасте.
Рецидивирование язвенной болезни отмечено у 34,2 % обследованных, преимущественно у лиц мужского пола, проживающих в городе.
Наиболее часто у больных с язвенной болезнью (46,6 %) отмечалось среднее и выше среднего гармоничное и дисгармоничное физическое развитие.
Для детей с язвенной болезнью характерна высокая частота (94,5 %) сочетанной патологии желудочно-кишечного тракта (дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастродуоденит и др.).
Моторные нарушения желудочно-кишечного тракта в виде гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов диагностированы у 42,5 % обследованных.
Для детей с язвенной болезнью характерны язвы размерами до 9 мм (79,6 %).
Клинико-эндоскопическая ремиссия у детей с язвенной болезнью отмечена на 12–13 день болезни у 65,1 % пациентов, эпителизация язвенного дефекта — у 32,6 %.
^
Белоусов, Ю. В. Гастроэнтерология детского возраста / Ю. В. Белоусов. — Харьков: Консум, 2000. — 528 с.
Денисов, М. Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра / М. Ю. Денисов. — М.: Издатель Мокеев, 2001. — 376 с.
Козловский, А. А. Основы детской гастроэнтерологии: учеб. пособие / А. А. Козловский. — Мн.: Технопринт, 2002. — 180 с.
Белоусов, Ю. В. Педиатрическая гастроэнтерология: новейший справочник / Ю. В. Белоусов — М.: Эксмо, 2006. — 704 с.
Волков, А. И. Динамика эпидемиологических показателей заболеваемости органов пищеварения у детей / А. И. Волков, Е. П. Усанова // Детская гастроэнтерология: Настоящее и будущее: матер. VII Конгресса педиатров России. — М., 2002. — С. 54–55.
Денисов, М. Ю. Болезни органов пищеварения у детей и подростков / М. Ю. Денисов. — Ростов н/Д.: Феникс, 2005. — 608 с.
Волков, А. И. Хронические гастродуодениты и язвенная болезнь у детей / А. И. Волков // Русский медицинский журнал. — 2001. — № 4. — С. 179–186.
Ляликов, С. А. Таблицы оценки физического развития детей Беларуси: метод. рекомендации / С. А. Ляликов, С. Д. Орехов. — Гродно, 2000. — 67 с.
Высокий риск Низкий риск      Без подъема сегмента ST Без-Q-ИМ Нестабильная стенокардия С подъемом сегмента ST Q-ИМ               ОКС — острый коронарный синдром, ГБО — гипербарическая оксигенация, ТЛТ — тромболитическая терапия, ЧТКА — чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика, АКШ — аортокоронароное шунтирование ^ |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям